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免疫性肝病

自身免疫性肝病是一组因机体自身免疫耐受被打破,诱发对肝脏的免疫攻击而致病,出现肝功能异常及相应症状、体征的慢性肝胆系统炎症性疾病。
别名: 自身免疫性肝病  
英文名:
发病部位: 肝脏   胆道系统  
治疗手段: 药物治疗 内镜治疗
并发疾病: 肝功能衰竭  
是否遗传: 不确定
是否传染:

疾病知识

症状

    AIH临床表现多样,大多数AIH患者起病隐匿,一般表现为慢性肝病。最常见的症状包括嗜睡、乏力、全身不适等。体检可发现肝大、脾大、腹水等体征,偶见周围性水肿。约1/3患者诊断时已存在肝硬化表现,少数患者以食管胃底静脉曲张破裂出血引起的呕血、黑便为首发症状。少部分患者可伴发热症状。10%~20%的患者没有明显症状,仅在体检时意外发现血清转氨酶水平升高。这些无症状患者进展至肝硬化的危险性与有症状患者相近。AIH可在女性妊娠期或产后首次发病,早期诊断和及时处理对于母婴安全非常重要。
    约25%的AIH患者表现为急性发作,甚至可进展至急性肝功能衰竭。部分患者AIH病情可呈波动性或间歇性发作,临床和生化异常可自行缓解,甚至在一段时间内完全恢复,但之后又会复燃。这种情况需引起高度重视,因为这些患者的肝组织学仍表现为慢性炎症的持续活动,不及时处理可进展至肝纤维化。
    AIH常合并其他器官或系统性自身免疫性疾病如桥本氏甲状腺炎(10%~23%)、糖尿病(7%~9%)、炎症性肠病(2%~8%)、类风湿性关节炎(2%~5%)、干燥综合征(1%~4%)、银屑病(3%)和系统性红斑狼疮(1%~2%)等(3)。AIH和其他自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮均为独立的疾病类型,若同时存在可按主要疾病类型处理,糖皮质激素剂量以能控制疾病活动为主。
    PBC好发于中年以上女性,多数病例明确诊断时并无临床症状。血清AMA阳性率很高,但并非100%。尽管PBC通常进展缓慢,但其生存率较同性别及同龄人群为低。临床上可表现为乏力、皮肤瘙痒、门脉高压、骨质疏松、皮肤黄疣、脂溶性维生素缺乏,以及复发性无症状尿路感染。此外,尚可伴有非肝源性自身免疫异常。
    PSC 患者临床表现多样,可起病隐匿,15%~55%的患者诊断时无症状,仅在体检时因发现ALP升高而诊断,或因IBD进行肝功能筛查时诊断; 出现慢性胆汁淤积者大多数已有胆道狭窄或肝硬化。患者出现症状时,最常见的可能为乏力,但无特异性,常会被忽略而影响早期诊断。其他可能出现的症状及体征包括体质量减轻、瘙痒、黄疸和肝脾肿大等。黄疸呈波动性、反复发作,可伴有中低热或高热及寒战。 突然发作的瘙痒可能提示胆道梗阻。患者还可伴有反复发作的右上腹痛,酷似胆石症和胆道感染。PSC 的并发症包括门静脉高压、脂溶性维生素缺乏症、代谢性骨病等,还可伴有与免疫相关的疾病,如甲状腺炎、红斑狼疮、风湿性关节炎、腹膜后纤维化等。超过 50% 的 PSC 患者在出现临床症状后的10~15年可因胆道梗阻、胆管炎、继发胆汁性肝硬化、肝胆管恶性肿瘤而需要肝移植治疗。有项长期的研究观察到,出现临床症状的PSC患者中位生存期(死亡或进行肝移植) 约为9年,而无症状PSC患者约12~18年。

    

病因

自身免疫性肝病是一组因机体自身免疫耐受被打破,诱发对肝脏的免疫攻击而致病,出现肝功能异常及相应症状、体征的慢性肝胆系统炎症性疾病。其病因至今仍不明确。

检查

1. 血清生化学 
     AIH的典型血清生化异常主要表现为肝细胞损伤型改变,血清天门冬氨酸氨基转移酶(AST)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)活性升高,而血清碱性磷酸酶(ALP)和γ-谷氨酰转肽酶(GGT)水平正常或轻微升高。应该注意的是,血清转氨酶水平并不能精确地反映肝内炎症情况。血清转氨酶水平正常或轻度异常不一定等同于肝内轻微或非活动性疾病,也不能完全排除AIH诊断。病情严重或急性发作时血清胆红素水平可显著升高。
    肝源性血清碱性磷酸酶(ALP)升高是PBC最常见的生化异常。尽管诊断时少数病人有以直接胆红素为主的血清胆红素升高,但高胆红素血症升高为PBC晚期的表现,并是判断PBC预后的良好指标。在任何慢性胆汁淤积性肝病中,血清总胆固醇均可升高。 
    PSC 的血清生物化学异常主要表现为胆汁淤积型改变,通常伴有ALP、GGT 活性升高,但并无明确诊断标准的临界值。ALP 水平波动范围可以很广,部分PSC患者在病程中ALP可以维持在正常水平,有研究认为 ALP低水平与PSC较好预后存在一定相关性。血清转氨酶通常正常,某些患者也可升高约 2~3 倍正常值上限。显著升高的转氨酶水平需考虑存在急性胆道梗阻或重叠有自身免疫性肝炎 ( AIH) 可能。在病程初期胆红素和白蛋白常处于正常水平,随着病情进展上述指标可能出现异常,疾病晚期可出现低蛋白血症及凝血功能障碍。
2. 免疫学检查 
    (1)血清免疫球蛋白 
        免疫球蛋白G(IgG)和/或γ-球蛋白升高是AIH特征性的血清免疫学改变之一。血清IgG水平可反映肝内炎症活动程度,经免疫抑制治疗后可逐渐恢复正常。因此,该项指标不仅有助于AIH的诊断,而且对于检测治疗应答具有重要的参考价值,在初诊和治疗随访过程中应常规检测。由于血清IgG水平的正常范围较宽,部分(5%~10%)患者基础IgG水平较低,疾病活动时即使IgG水平有所升高,但仍处于正常范围内,而治疗后检测可见到IgG水平的明显下降。AIH患者中血清IgM水平一般正常,血清IgA水平偶见升高。    PBC病人免疫球蛋白的升高以IgM为主,IgA通常正常,但有IgA缺乏的报道。Ig的检测一般仅用于PBC可疑病例。在AMA阴性的病人,免疫球蛋白的升高以IgG为主,而IgM升高不常见。 
    PSC患者约有30% 的患者 可出现高γ - 球蛋白血症,约50%的患者可伴有免疫球蛋白G ( IgG) 或IgM 水平的轻至中度升高,但免疫球蛋白的异常与其 治疗过程中的转归对预后的提示并无明确意义。
    值得注意的 是患者血清IgG4 的水平,PSC 患者可出现IgG4 轻度升高。以往研究显示约9%~36%的PSC患者血清IgG4 水平会升 高。血清IgG4≥135 mg/dl 可作为IgG4 相关疾病包括IgG4相关硬化性胆管炎( immunoglobulin G4 related sclerosing cholangitis, IgG4-SC) 的血清学诊断标准之一。目前认为IgG4-SC 是不同于PSC的疾病,较少合并IBD,且二者在胆道影像学表现可能不同。与典型的PSC患者不同的是,皮质类固醇对控制IgG4-SC 病程进展有较好的效果,因此临床上PSC 需与 IgG4-SC 进行鉴别。
  (2)自身抗体、
    大多数AIH患者血清中存在一种或多种高滴度的自身抗体,但这些自身抗体大多缺乏疾病特异性。病程中抗体滴度可发生波动,但自身抗体滴度并不能可靠地反映疾病的严重程度。AIH可根据自身抗体的不同被分为两型:抗核抗体(ANA)和/或抗平滑肌抗体(ASMA),或抗肝可溶性抗原抗体(抗-SLA)阳性者为1型AIH;抗肝肾微粒体抗体-1型(抗LKM-1)和/或抗肝细胞溶质抗原-1型(抗LC-1)阳性者为2型AIH。 临床上,70%~80%的AIH患者呈ANA阳性,20%~30%呈ASMA阳性(国内报道阳性率多低于欧美国家),ANA和/或ASMA阳性者可达80%~90%。ANA和ASMA为非器官组织特异性自身抗体,在高滴度阳性时支持AIH诊断,低滴度阳性可见于各种肝病甚至正常人。抗-SLA对AIH具有高度诊断特异性,但检出率较低。
    血清AMA阳性是PBC的一个重要免疫特征。其对PBC病例AMA阳性检测的特异性和敏感性均超过95%。约有1/3的PBC病例抗核抗体和抗平滑肌抗体阳性。
    约超过50% 的PSC患者血清中可检测出多种自身抗体,包括抗核抗体 ( ANA) 、抗中性粒细胞胞浆抗体( pANCA) 、抗平滑肌抗体( 抗 SMA) 、抗内皮细胞抗体、抗磷脂抗体等,其中pANCA 分别在 33%~85% PSC 和40%~87% UC 患者中阳性。但上述抗体一般为低滴度阳性,且对PSC 均无诊断价值。原发性胆汁性肝硬化( primary biliary cirrhosis,PBC) 特异性的自身抗体抗线粒体抗体( AMA) 在PSC中较为少见。PSC 特异性的自身抗体目前尚未发现。
    (3)肝组织学检查
        AIH特征性肝组织学表现包括界面性肝炎、淋巴浆细胞浸润、肝细胞玫瑰花环样改变、淋巴细胞穿入现象和小叶中央坏死等。按界面破坏范围和浸润深度,可分为轻、中、重度界面性肝炎,轻度:局部或少数门管区破坏;中度:<50%的门管区或纤维间隔破坏;重度>50%的门管区或纤维间隔破坏。中重度界面性肝炎支持AIH的诊断。界面性肝炎是AIH的组织学特征之一,但特异性并不高,轻度界面性肝炎也可存在于其他慢性肝病如病毒性肝炎、药物性肝损伤、Wilson病等。小叶中央坏死可能是AIH急性发作的表现之一。
         对AMA阳性并具有PBC典型临床表现和生化异常的病人,肝活检对诊断并非必须。PBC组织学上分为四期:Ⅰ期为门管区炎伴有胆小管肉芽肿性破坏;Ⅱ期为门脉周围炎伴胆管增生;Ⅲ期可见纤维间隔和桥接坏死形成;Ⅳ期为肝硬化期。肝活检见肝纤维化和肝硬化提示预后不良。由于PBC组织学表现主要为胆管破坏,因此标本必须具有足够数量的汇管区组织。尽管PBC在组织学上明确分为四期,但在一份活检标本上,可同时具有不同时期表现的典型特征。然而,组织学检查对于无肝硬化的PBC病人的诊断并不具有特异性。
        PSC 患者肝活组织检查可表现为胆道系统的纤维化改变,累及整个肝内外胆道系统,少数仅累及肝外胆道系统,后期肝实质细胞可受损。组织学上肝内大胆管的改变与肝外胆管所见相似,胆管纤维化呈节段性分布, 狭窄与扩张交替出现;肝内小胆管典型改变为胆管周围纤维组织增生,呈同心圆性洋葱皮样纤维化,但相对少见。在病理组织学上将PSC可分为4 期。Ⅰ期: 即门静脉期,炎症改变仅仅局限在肝门区,包括淋巴细胞浸润,有时为嗜中性粒细胞向胆管浸润,胆管上皮变性坏死等,可以有不同侧重的表现,还可 以出现胆管上皮的血管化和胆管增生; Ⅱ期: 即门静脉周围期, 病变发展到肝门周围实质的炎症性改变,出现肝细胞坏死、胆管稀疏和门静脉周围纤维化; Ⅲ期: 即纤维间隔形成期,纤维化及纤维间隔形成及( 或) 桥接状坏死,肝实质还表现为胆汁性或纤维化所致的碎屑样坏死,伴有铜沉积,胆管严重受损或消失; Ⅳ期: 即肝硬化期,出现胆汁性肝硬化的所有表现。
   (4)影像学检查
        影像学检查主要用于PSC的诊断。
       经内镜逆行性胰胆管造影( endoscopic retrograde cholangiopancreatography,ERCP) : 胆道成像对于PSC诊断的确立至关重要,以往ERCP 被认为是诊断PSC 的金标准,尤其是对诊断肝外胆管及一级肝内胆管等大胆管型 PSC上意义较大。PSC典型的影像学表现为肝内外胆管多灶性、短节段性、环状狭窄,胆管壁僵硬缺乏弹性、似铅管样,狭窄上端的胆管可扩张呈串珠样表现,进展期患者可显示长段狭窄和胆管囊状或憩室样扩张,当肝内胆管广泛受累时可表现为枯树枝样改变。ERCP为有创检查,有可能发生多种潜在的严重并发症如胰腺炎、细菌性胆管炎、穿孔、出血等。
        磁共振胰胆管造影( magnetic resonance cholangiopancreatography, MRCP) : 对于可疑PSC患者,过去10年中MRCP 已逐渐取代了ERCP 检查。MRCP 属于非侵入性检查,具有经济、无放射性、无创等优势。在具备先进技术且经验丰富的医疗中心,高 质量的MRCP 显示胆道系统梗阻的准确性与ERCP 相当,目前已成为诊断PSC 的首选影像学检查方法。PSC的MRCP表现主要为: 局限或弥漫性胆管狭窄,其间胆管正常或继发性轻度扩张,典型者呈“串珠”状改变,显著狭窄的胆管在MRCP 上显影不佳,表现为胆管多处不连续或呈“虚线”状,病变较重时可出现狭窄段融合,小胆管闭塞导致肝内胆管分支减少,其余较大胆管狭窄、僵硬似“枯树枝”状,称“剪枝征”,肝外胆管病变主要表现为胆管粗细不均,边缘毛糙欠光滑。
        经腹超声检查: 超声检查常作为肝胆道疾病首选方法。PSC患者腹部超声检查可显示肝内散在片状强回声及胆总管管壁增厚、胆管局部不规则狭窄等变化,并可显示胆囊壁增厚程度与胆系胆汁淤积情况及肝内三级胆管的扩张情况等。 常规超声结合病史可以协助肝内外胆管结石、胆管癌、继发性胆管炎及术后胆道狭窄等与PSC有相似临床症状疾病的鉴别; 但对于不典型肝内胆管局限型PSC 及肝外胆管下段局限型PSC的诊断还有不足之处。超声可用于对PSC 疾病的初始筛查。
    

诊断

1.自身免疫性肝炎诊断标准

2.PBC诊断建议   
    1). 如病人有难以解释的ALP升高(超声示胆管正常),进行AMA检查有极大价值。   
    2). AMA阳性结合生化上有胆汁淤积的表现,且无其它原因可解释时,可作出PBC的诊断,肝活检组织学检查有助于证实诊断。 
    3). AMA阳性而ALP正常的病人,应随访并每年进行肝功能检查。   
    4). 患者无其它原因可以解释的ALP升高(超声上胆管正常)和AMA阴性,此时应进行免疫球蛋白的测定,甚至肝活检组织学检查。 如果AMA阴性或AMA呈现低滴度的弱阳性或病人的生化以转氨酶升高为主时,肝活检对于明确PBC的诊断或排除PBC的诊断是必须的。有许多其它病因可导致慢性肝内胆汁淤积,大多数可以导致肝内胆管消失。至晚期肝硬化阶段,仅凭组织学表现难以作出PBC诊断。
3.   PSC的诊断
    由于PSC自然史的高度变异性及缺乏特异性诊断标志物,PSC严格的诊断标准尚未建立。共识所提出的诊断标准为: (1) 患者存在胆汁淤积的临床表现及生物化学改变; (2) 胆道成像具备PSC典型的影像学特征; (3) 除外其他因素引起胆汁淤积。 若胆道成像未见明显异常发现,但其他原因不能解释的PSC 疑诊者,需肝活组织检查进一步确诊或除外小胆管型PSC。

治疗

一、AIH的治疗
    1.治疗目标是获得生化缓解(血清转氨酶、IgG和/或γ-球蛋白水平均恢复正常)和肝组织学缓解,防止疾病进展。
    2.中重度AIH、急性表现、活动性肝硬化等活动性AIH患者均建议行免疫抑制治疗。
    3.以肝组织学为依据,存在中、重度界面性肝炎的患者应行免疫抑制治疗。轻度界面性肝炎的年轻患者亦推荐行免疫抑制治疗,而存在轻度界面性肝炎的老年(>65岁)患者可暂不予免疫抑制治疗。
    4.对于无疾病活动或自动缓解期的AIH、非活动性肝硬化可暂不考虑行免疫抑制治疗,但应长期密切随访(如每隔3~6月随访1次)(2C)。 
    5.一般选择泼尼松(龙)和硫唑嘌呤联合治疗方案。推荐泼尼松(龙)初始剂量一般为30-40 mg/d,4-6周内逐渐减至15 mg/d,并以5-7.5 mg/d维持;硫唑嘌呤剂量为 50 mg/d或1mg/kg/d,可尝试在维持治疗中完全停用泼尼松(龙)而以硫唑嘌呤单药维持治疗。
    6.选择泼尼松(龙)单药治疗方案时,推荐泼尼松(龙)初始剂量一般为40-60 mg/d,并于4-6周内逐渐减量至15-20 mg/d,以5-10 mg/d剂量维持治疗。
    7. 提倡个体化治疗,应根据血清转氨酶和IgG恢复情况调整泼尼松(龙)的剂量。 
    8.对于硫唑嘌呤应答但不能耐受者可考虑在泼尼松(龙)的基础上加用吗替麦考酚酯(0.5-1.0 g/d,分两次服用),但也应严密监测血常规变化。
    9. 免疫抑制治疗一般应维持3年以上,或获得生化缓解后至少2年以上。建议停药前行肝组织学检查,肝内无炎症活动时方可考虑停药。
    10.停药后复发或维持治疗中反跳的AIH患者应以初始治疗相似的方案进行治疗,并推荐尽可能联合治疗并长期维持。 
    11.需长期接受糖皮质激素治疗的AIH患者,建议治疗前行基线骨密度测定并每年监测随访,并适当补充维生素D和钙剂。 
    12.在治疗前已存在血细胞减少者或肝硬化者,慎用硫唑嘌呤。硫唑嘌呤用药过程中也应注意检测全血细胞计数,防止骨髓抑制的发生。有条件的情况下可检测TPMT基因型或活性以指导临床用药。
二、PBC的治疗   
    所有肝功能异常的病人均应进行特异性的治疗。至今尚无应用免疫抑制剂治疗延长PBC患者寿命的报道,熊去氧胆酸(UDCA)尽管不能降低患者对肝移植的需求,但可全面改善胆汁淤积的血清生化指标,延缓病人需要进行肝移植的时间,并有可能延长患者寿命。 
    1.熊去氧胆酸 胆管破坏导致的疏水胆酸在肝细胞内储留可能是PBC病变进展的主要原因。UDCA可促进PBC、原发性硬化性胆管炎病人肝内的胆汁从肝细胞分泌到胆小管,从而降低细胞内疏水胆酸的水平,起到保护细胞膜的作用。另外UDCA还具有免疫调节作用。UDCA治疗可以明显改善病人胆汁淤积的生化指标,延缓患者门脉高压的发生,降低食管胃底静脉曲张的发生率,但其并不能降低曲张静脉出血的概率,对乏力、瘙痒的疗效不肯定,对骨质疏松则无效。即使长期应用UDCA也不能延缓PBC病程进展,疾病的进行性发展最终仍需要肝移植治疗。UDCA一日量分次或一次性顿服的效果相同,但后者的临床依从性似乎更好。UDCA副反应少见,主要为腹泻。
     建议:PBC的进展极其多变,对无症状病人进行的研究表明其生存率较同年龄同姓别的人群为低。并且无症状的病人对UDCA治疗的应答不肯定。UDCA对肝功能恢复到正常的病人较那些肝功能从无改变的人效果好。因此最好选择伴有肝功能异常的PBC的病人应用UDCA治疗,剂量13~15mg/kg/d,分次或一次顿服。如果同时应用消胆胺,二者应间隔4小时以上。   
    2.免疫抑制治疗  由于PBC是一种自身免疫性疾病,已有数个随机对照实验来研究免疫抑制药物的疗效。但尚无一种药物有明显的治疗效益,且有较大的副反应,如骨密度降低和骨髓抑制等。所以目前无足够的证据支持免疫抑制剂应用于PBC病人。
三、PSC的治疗
    1.药物治疗
        UDCA 是PSC 治疗方面研究最广泛的药物。早期非对照的前瞻性研究显示小剂量UDCA 可以改善 PSC 生物化学指标、临床症状和组织学表现。由于缺乏改善生存及预后的有力证据,目前欧美的PSC指南均不推荐使用UDCA治疗PSC。鉴于目前肝移植治疗在我国广泛使用尚存在困难, 因此本共识建议可以对PSC患者尝试进行UDCA经验性治 疗,但不推荐高剂量。
   2.内镜治疗
        主要包括球囊扩张和支架植入。对于主胆管狭窄、伴有明显胆汁淤积或以胆管炎为主要症状的PSC 患 者,可行ERCP球囊扩张治疗,不建议明显胆管狭窄的PSC患 常规支架置入治疗,只有对于经球囊扩张治疗和胆汁引流效果欠佳患者才考虑胆管支架置入术。短期支架植入可以减少支架闭塞和胆管炎的风险,建议对于有严重狭窄的患者可以使用短期支架改善症状。
    3.外科治疗
        姑息性手术适用于非肝硬化的PSC 患者,以及肝门或肝外胆管显著狭窄、有明显胆汁淤积或复发性胆管炎、不能经内镜或经皮扩张者。
四、肝移植术
     肝移植可用于AIH、PBC、PSC的治疗,但在我国实施起来难度较大。
    

预后

    自身免疫性肝病是一组临床表现缺乏特异性的疾病,诊断往往要结合临床、生化、影像学及组织学特征,诊断标准尚须进一步规范和统一,诊断手段的准确性有待进一步提高。AIH 对免疫抑制剂有极好的生化、免疫及组织学应答,患者的远期预后能够得到改善。多数PBC 患者对UDCA有良好的生化应答,且早期生化应答良好者的远期预后有可能得到改善;但对于UDCA 应答不佳患者的替代治疗尚需要临床验证。对于PSC的诊断与治疗均较为棘手,缺少安全有效的药物来改善预后。

预防

1、饮食调理  
    平常应以高蛋白、高维生素和低脂肪的食物为主,因此高蛋白质、高维生素的食物应该为病人提供足够的能量,减轻肝脏的负担,增生肝细胞修复和重生的动力。 
2、合理安排作息时间   
    平常应当多休息,不要熬夜、过度疲惫,以免加重肝损伤,从而不利于病症的恢复。
4、拒绝饮酒   
      肝脏是酒精代谢的主要脏器,酒精对肝细胞具有强烈的毒害作用,一旦肝脏负荷过重,就会发生酒精性肝病。
5、拒绝脂肪肝   
      脂肪肝是一种常见的不良生活方式造成的疾病,需要患者或健康人自己在生活中、饮食上进行调整,应做到营养均衡,规律饮食,少吃高油脂高脂肪的食物,切不可暴饮暴食,多吃各种新鲜蔬菜、豆制品、水果等,对肝脏的保护大有好处。   
6、预防乙肝   
      乙型肝炎病毒对肝脏具有特殊的亲和力,容易导致肝脏疾病。乙型肝炎难以治愈,传染性较强,一旦感染患者,若不及时治疗就会导致肝硬化乃至肝癌的发生。肝病患者要谨慎使用各种药物和保健品,如需用药应在医生指导下完成。

健康问答

  • 自身免疫性肝病会传染吗?治疗难度大吗?
    医生头像
    冯智军 主治医师 甘肃省第二人民医院 - 肿瘤介入科
    自身免疫性肝病是一组由自身免疫反应介导的慢性肝胆系统炎症性疾病,是不会传染的。针对不同点的疾病类型,治疗有不同的方式,但究其目前病因...不明确,临床治疗仍有一定难度。下拉查看详情

参考资料

中华医学会肝病学分会 中华医学会消化病学分会 中华医学会感染病学分会 《自身免疫性肝炎诊断和治疗共识(2015) 》.

中华医学会肝病学分会 中华医学会消化病学分会 中华医学会感染病学分会 《原发性硬化性胆管炎诊断和治疗专家共识( 2015)》..

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创建者:冯智军

甘肃省第二人民医院 肿瘤介入科

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最近更新:2017年03月30日 14:40

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