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药物性肝病

药源性肝病是指由于药物或及其代谢产物引起的肝脏损害。

别名：药源性肝病药物性肝炎药物性肝损伤

英文名： Drug-induced liver drug-induced fiver injury DILI

发病部位：肝脏

就诊科室：消化内科

症状：乏力黄疸

治疗手段：药物治疗

并发疾病：肝硬化肝功能衰竭

是否遗传：否

是否传染：否

疾病知识

症状

急性药物性肝病的临床表现通常无特异性。潜伏期差异很大，可短至1至数日、长达数月。多数患者可无明显症状，仅有血清ALT , AST及ALP, GGT等肝脏生化指标不同程度的升高。部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适等消化道症状。淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和痉痒等。少数患者可有发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多甚至关节酸痛等过敏表现，还可能伴有其他肝外器官损伤的表现。病情严重者可出现ALF或亚急性肝衰竭

慢性药物性肝病在临床上可表现为慢性肝炎、肝纤维化、代偿性和失代偿性肝硬化、AIH样DILI、慢性肝内胆汁淤积和胆管消失综合征(VBDS)等。少数患者还可以出现SOS/VOD及肝脏肿瘤等。 SOS/VOD 可呈急性，并有腹水、黄疽、肝脏肿大等表现。

病因

肝脏是药物代谢的主要脏器，因而也是药物损伤的主要靶器官。许多药物可引起肝损害。据统计，目前至少有1100种药物具有潜在的肝毒性，很多药物的赋形剂、中草药及保健药也有导致肝损害的可能

常见的可能导致肝损害的药物有：

1、化疗药物：氨苄青霉素、阿莫西林/ 克拉维酸钾、头孢氨苄、安灭菌、氨曲南、无味红霉素、乙酰螺旋霉素、酮康唑、四环素、氯霉素、磺胺甲基异唑、乙胺丁醇、呋喃妥因、呋喃唑酮、两性霉素B、5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、酒石酸锑钾、异烟肼、利福平（异烟肼和利福平同时使用时比单独使用异烟肼时更容易引起肝功能异常）、米诺环素等。

2、解热镇痛消炎药物：乙酰水杨酸、对乙酰氨基酚、保泰松、别嘌呤醇、散利痛等，曾有患者由于对镇痛药哌替啶过敏而导致药物性肝炎。

3、中枢神经系统药物：氟烷、氯丙嗪、苯巴比妥、丙戊酸钠、苯妥因钠等。

4、激素类药物：甲苯磺丁脲、格列本脲、氯磺丙脲、丙基硫氧嘧啶、达那唑等。

5、维生素及酶类药物：维生素A、烟酸、天门冬酰胺酶等。

6、其他药物：乙酰唑胺、奎尼丁、硝苯地平、西咪替丁、雷尼替丁、考来烯胺等。

7、中草药及中成药：据统计，近年来报道的中草药所引起的肝损害占所有药物性肝损害的20%-30%，并呈逐年上升的趋势。单味中药有雷公藤、黄独、何首乌、斑蝥、娱蛤粉、苍耳子、白果、大黄、泽泻、黄药子、相思子、野百合、天花粉、千里光、川楝子、贯众、艾叶、芫花、常山、藤黄等。中成药中壮骨关节丸、消核片、逍遥丸、消银片、消癣宁、消石丹、天麻丸、首乌片、消咳喘、安络丸、华佗再造丸、大活络丹、小柴胡汤、白蚀丸、补肾益寿胶囊、复方青黛丸、消核片等均可引起肝损害。

8、肝病治疗药物：一些治疗肝病的抗病毒药物(如干扰素)和免疫调节剂也可引起药物性肝炎。部分保肝药物、降酶药物同样可以引起药物性肝炎，例如联苯双酯仅能够降低ALT，而不能使原有肝损害的病理改变得到改善，反而可加重肝损害，引起AST升高及黄疸。

检查

1、实验室检查

多数DILI患者的血常规较基线并无明显改变。过敏特异质患者可能会出现嗜酸性粒细胞增高(> 5%)。需注意基础疾病对患者血常规的影响。血清ALT, ALP, GGT和TBiI等改变是目前判断是否有肝损伤和诊断DILI的主要实验室指标。血清ALT的上升较AST对诊断DILI意义可能更大，其敏感性较高，而特异性相对较低，一些急性DILI 患者ALT可高达正常值上限100倍以上，但也应注意某些DILI未必出现血清ALT显著上升，如50%服用他克林的患者可表现为ALT轻度升高，通常不进展为更严重的肝损伤。血清TBiI升高、白蛋白水平降低和凝血功能卜降均提示肝损伤较重。其中，血清白蛋白水平卜降需除外肾病和营养不良等病因，凝血功能下降需除外血液系统疾病等病因。通常以凝血酶原时间国际标准化比率(INR)>1.5判断为凝血功能下降，也可参考凝血酶原活动度(PTA)等指标加以判断。

2、影像学检查

急性DILI患者，肝脏超声多无明显改变或仅有轻度肿大。药物性ALF患者可出现肝脏体积缩小。少数慢性DILI患者可有肝硬化、脾脏肿大和门静脉内径扩大等影像学表现，肝内外胆道通常无明显扩张。影像学对SOS/VOD的诊断有较大价值，CT平扫见肝肿大，增强的门静脉期可见地图状改变(肝脏密度不均匀，呈斑片状)、肝静脉显示不清、腹水等。超声、CT或MRI等常规影像学检查和必要的逆行胰胆管造影对鉴别胆汁淤积型DILI与胆道病变或胰胆管恶性肿瘤等有重要价值。

3、新的生物标志物

近年报道多种新的与DILI相关的血清学、生化学和组织学生物标志物，如与细胞凋亡相关的细胞角蛋白18片段可溶性TNF相关性凋亡诱导性配体 ;线粒体特异性生物标志物；针对 CYPs等药物代谢酶的循环白身抗体；反映胆汁淤积的生物标志物;反映对DILI易感性的遗传学生物标志物，如HLA、药物代谢酶和药物转运蛋白等的基因多态性。但上述标志物对DILI诊断均缺乏特异性，临床应用价值尚需广泛验证。

4、病理组织学检查

经临床和实验室检查仍不能确诊DILI或需进行鉴别诊断时，行肝活检病理组织学检查有助于进一步明确诊断和评估病损程度。

诊断

2007年我国急性药物性肝损伤诊治建议(草案)

诊断标准：

①有与药物性肝病发病规律相一致的潜伏期：初次用药后出现肝损伤的潜伏期一般在5～90d内，有特异质反应者潜伏期可少于5d，慢代谢药物(如胺碘酮)导致肝损伤的潜伏期可超过90d；停药后出现肝细胞损伤的潜伏期少于或等于15d，出现胆汁淤积性肝损伤的潜伏期少于或等于30d。

②有停药后肝脏异常指标迅速恢复的临床过程：肝细胞损伤型的血清ALT峰值水平在8d内下降超过50％(高度提示)，或30d内下降等于或超过50％(提示)；胆汁淤积型的血清碱性磷酸酶或总胆红素峰值水平在180d内下降等于或超过50％。

③必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤。

④再次用药反应阳性：有再次用药后肝损伤复发史，肝酶活性水平升高至少大于正常值上限的2倍。

符合以上诊断标准的①、②与③，或前3项中有2项符合，加上第④项，均可确诊为药物性肝病。

排除标准：

①不符合药物性肝病的常见潜伏期，即服药前已出现肝损伤，或停药后发生肝损伤的间期超过15d，发生胆汁淤积型或混合性肝损伤超过30d(即相关指标异常超过30d(除慢代谢药物外)。

②停药后肝脏异常升高指标不能迅速恢复，在肝细胞损伤型中，血清ALT峰值水平在30d内下降少于50％；在胆汁淤积型中，血清碱性磷酸酶或总胆红素峰值水平在180d内下降少于50％。

③有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。

如果具备第③项，且具备第①、②项中的任何1项，则认为药物与肝损伤无相关性，可临床排除药物性肝病。

疑似病例

①用药与肝损伤之间存在合理的时序关系，但同时存在可能导致肝损伤的其他病因或疾病状态；

②用药与发生肝损伤的时序关系评价(即首剂用药至发生肝损伤的时间一般在5～90d内；停药后肝脏异常升高指标一般迅速恢复；再次服用该药后又出现肝脏指标明显异常)没有达到相关性评价的提示水平，但也没有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据

治疗

药源性肝损害的治疗原则：

① 停用可疑药物：轻度肝损害多数能在停药后短期内康复。

② 加速药物排泄：对误食、误服大量致肝损害的药物者6小时内可通过洗胃、导泻、加用活性炭吸附剂等清除胃肠残留的药物。也可采用利尿、血液透析、血液超滤等方法促进药物的排泄和清除。

③ 解毒治疗：某些特殊药物中毒的患者可用相应的解毒药物治疗。

④ 抗氧化剂治疗：谷胱甘肽。

⑤ 保肝护肝治疗：甘草酸制剂。

⑥ 促进胆红素代谢及胆汁排泄：腺苷蛋氨酸、消胆胺、熊去氧胆酸、皮质激素、门冬氨酸钾镁、苯巴比妥等。

⑦ 支持治疗：休息，给予对症支持治疗，以维持内环境的稳定, 维护重要器官的功能, 促进肝细胞的再生，必要时可应用白蛋白或输新鲜冰冻血浆，严重肝衰竭者可给予人工肝支持治疗。

⑧ 肝移植：重症患者导致肝功能衰竭、重度胆汁淤积和慢性肝损伤进展到肝硬化时，可考虑肝移植。

预后

不同的药物所致肝损害严重程度不同，绝大多数停药后预后良好，少数发展为肝衰竭死亡

预防

1. 一级预防增强机体抵抗力，戒除不良嗜好，减少疾病，减少用药物的机会，缩短药物治疗时间。用药前了解各种药物的不良反应，尽量避免选用肝毒性较大的药物，尽量避免同时使用多种药物治疗。了解既往用药情况、药物过敏史和家族药物不良反应史，避免使用可能导致肝损害的药物。药物治疗期间不要饮酒、吃葡萄柚等影响P-450酶活性的饮食。

2. 二级预防服药治疗期间应定期监测肝功能，以早期发现肝功能异常，早期诊断药源性肝损害，使药损害得到早期治疗。

3. 三级预防慢性药源性肝损害、药源性自身免疫性肝病和药物引起的肿瘤应给予适当的治疗和监测，防止肝硬化和肝癌的发生