头颈部肿瘤的治疗主要包括手术治疗、放疗、营养治疗、全身治疗。
一、手术治疗原则:
1、评估:所有患者均应在治疗前有一个头颈部肿瘤外科医生评估,以确保一下内容:回顾活检标本是否足够,回顾分期和影像学检查以明确肿瘤的范围,排除同步原发肿瘤的存在,评估当前的功能状况,以及评估潜在的外科选择(包括那些初始非手术治疗不成功患者的手术适应症)。 参与多学科团队,讨论患者的治疗选择,其目标是最大的生存获益并且保留结构和功能。制订一个前瞻性的随访计划,包括充分的牙科、营养和健康行为评估和干预,以及任何有助于全面康复的其他辅助评估。对于接受手术的患者,应制定手术方式、切缘和重建计划,以切除所有肉眼可见的肿瘤并获得足够的阴性手术切缘。手术方式不应因为既往治疗后观察到的任何疗效而调整,除非在肿瘤进展导致根治性切除时需要行一个范围更大的手术才可以完全切除肿瘤的情况下。
2、 治疗意见的整合统一,在开始任何治疗之前,由所有参与患者治疗的科室进行多学科评估、并在治疗意见上前瞻性地进行协调和整合统一是至关重要的。
3、可切除性的评估:以下部位的肿瘤侵犯与预后差或功能差*或T4b肿瘤相关(例如:技术上无法切除以获得阴性切缘)。这些部位的受侵对于可能完全切除肿瘤的选择性患者来说,均不是切除的绝对禁忌症。翼状肌受累,尤其是存在严重的牙关紧闭,或合并颅神经病变的翼腭窝受累;肉眼可见肿瘤侵犯至颅底(例如:翼状板或蝶骨的侵蚀,卵圆孔扩大);直接侵犯至鼻咽上部或深部延伸至咽鼓管和鼻咽侧壁 ;侵犯(包绕)颈总或颈内动脉,包绕通常由放射影像学评估,定义为肿瘤包绕颈动脉270度或以上 ;颈部病变直接侵犯累及外部皮肤;直接侵犯至纵隔结构、椎前筋膜或颈椎;和存在皮下转移瘤
4、原发肿瘤的切除:原发肿瘤应考虑通过按照足够切除(取决于受累的区域)的可接受标准进行适当的切除来获得外科治愈。只要合适可行时,应尝试进行原发肿瘤的整块切除;当原发性肿瘤直接延侵犯至颈部时,必须进行不连续性颈部淋巴结清扫。外科切除应基于原发灶的侵犯范围来计划,侵犯范围由临床体格检查和仔细分析适合的放射影像资料来明确。对于口腔癌,随着病变厚度的增加,局部转移的风险和辅助的选择性颈淋巴清扫的需要也增加。肿瘤与运动或感觉神经紧贴时,需怀疑神经旁侵犯。目标是切除全部的肿瘤。当存在肉眼可见的神经侵犯,且神经切除后不会有重要的并发症,应在近、远两端仔细游离并切除神经以获得干净切除。近端和远端神经切缘的冰冻切片结果可帮助明确肿瘤是否切除干净。为充分包绕肿瘤并获得充分的阴性切缘,可能需要行下颌骨的部分或节段切除。对于侵犯或粘连下颌骨骨膜的患者,足够的切除可能需要进行下颌骨的部分、横断或矢状位切除。对于肉眼累及下颌骨骨膜的肿瘤(定义为肿瘤和下颌骨固定)或术中或术前影像学(CT/MRI/曲面断层X线机)提示肿瘤直接侵犯骨头的患者,应该考虑节段性或边缘性切除。下颌骨切除的范围取决于临床和术中所评估的受侵程度。 骨髓腔受侵是节段性切除的指征。可考虑通过获取骨髓组织的冰冻切片检查来指导切除。对于喉部肿瘤,由外科医生决定进行全喉切除术或保喉手术(例如:经口入路切除术、半喉切除术,声门上喉切除术),但应遵循以治愈为目标的肿瘤完全切除和保留功能的原则。对于上颌窦肿瘤,自眼内眦和下颌角之间作“Ohngren’s线”,有助于界定通过上颌窦的平面。这条线下面或前面的肿瘤,累及上颌窦的下前部,那些Ohngren’s线上面或后面的肿瘤,累及上颌窦的上后部。 经口机器人手术(TORS)或激光辅助切除原发于口腔、喉和咽部的肿瘤越来越多地用于病灶局限和容易接近的选择性患者。 肿瘤切除原则与开放性手术相似。 这些技术的成功应用需要专业的技能和经验。
5、切缘:肿瘤手术的总体目标是病理明确切缘肿瘤阴性的肿瘤完全切除。切缘可能在冰冻切片时实时评估或通过福尔马林固定的组织评估。阴性切缘是降低局部肿瘤复发风险的重要手术策略。相反地,阳性切缘增加局部复发风险,是术后辅助治疗的适应症。临床病理学研究已经证实了切缘距离肿瘤过近或切缘阳性与局部肿瘤复发密切相关。
1)当初始手术切缘存在浸润癌时,获取额外(补切)的邻近切缘也可能与局部复发风险增高相关。补切的切缘是有争议的,因为难以确定补切组织是否对应阳性切缘的实际位置。
2)若报告手术切缘阳性,对于选择性患者应考虑外科再次切除和/或辅助治疗。
是否需要进行手术切缘的冰冻切片评估通常由外科医生酌情决定,当有助于肿瘤的完全切除时应考虑进行冰冻切片评估。获取足够宽的切缘可能需要切除口腔或喉咽部的临近组织,比如舌底和/或舌前部、下颌骨、喉部、或颈段食管的一部分。 足够的切除定义为切缘干净,肉眼可见肿瘤与冰冻切片和永久切片切缘之间至少有足够的阴性距离(通常距可见和可触及的正常黏膜1.5-2cm)。 然而,对于声门癌,1-2毫米的边距被认为是足够的。 总体而言,切缘的冰冻切片检查通常在术中进行,尤其在切除线因肿瘤边界不清而存在不确定间距时,或可疑肿瘤残留时(比如:软组织、软骨、颈动脉、粘膜不规则)。经口激光显微手术,1.5-2mm边缘可能达到完全切除肿瘤、且最大限度保留正常组织的目标。采用这种方法,切除是否足够可能不明确,需高倍镜下评估,并在术中通过冰冻切片明确。在一些比如舌等特定部位,这些切缘被视为“近”,可能不合适。 切缘的细节应记录在手术记录中。切缘可在切除的标本上或在合适方位的手术瘤床上评估。 安全切缘定义为切缘距浸润癌前端5mm或以上。 切缘近定义为切缘距浸润癌前端不足5mm。 切缘阳性定义为在切缘上存在原位癌或浸润癌。 原发肿瘤应由手术病理医生以足够的方位进行标记。应从组织学评估原发肿瘤的浸润深度以及肿瘤浸润部位至切缘的距离,包括环周切缘和深部切缘。病理报告应按照模版并描述切缘是如何评估的。报告应提供原发灶标本信息,包括肿瘤浸润部位至环周切缘及深部切缘的距离。若手术医生进行补切,新切缘应对应回已切除肿瘤标本的几何方位,并有病理科医生表明这是最终切缘和描述其病理状态。 颈部清扫应按方位或分区,以确定清扫中包括的淋巴结分区。 手术缺损部位的重建应该由外科医生酌情采用传统技术来完成。如果适合,推荐进行1期重建,但不应以牺牲获取足够宽的阴性切缘为代价。外科医生酌情利用转移局部/区域皮瓣、游离组织,或刃厚皮片或其他移植物伴或不伴下颌骨的重建来完成缺损重建。
6、第VII、X(包括喉返神经)、XI和XII颅神经的手术决策
在原发灶切除或区域淋巴结清扫中面神经和其他主要颅神经的手术决策,因术前神经的临床功能而异。 当神经是功能性的,应尽力保留神经的结构和功能(主干和/或分支)—即使不能达到足够的肿瘤切缘—应意识到外科医生不能残留肉眼可见病变。术后辅助放疗或放化疗通常在镜下残留或肉眼可疑残留时进行。肿瘤直接浸润神经和/或术前存在神经麻痹,可能提示需要行节段性切除[有时候是神经移植](如果通过余下的步骤确定可以获得阴性切缘),由外科医生酌情而定。
7、颈部治疗决策:区域淋巴结的外科决策由初始肿瘤分期时肿瘤的范围决定。头颈部肿瘤的指南致力于将颈部清扫作为作为原发肿瘤治疗的一部分。一般来说,接受原发肿瘤切除术的患者将接受同侧颈部颈部淋巴结的清扫,因为那里处于最高的转移风险。在那些经常有双侧淋巴引流部位的肿瘤(比如:舌底、腭、声门上喉、深部的会厌前间隙受侵),通常应进行双侧颈部淋巴结清扫,并按下述建议确定清扫的范围。对于那些肿瘤在中线或中线附近的患者,颈部两侧均有转移风险,应进行双侧颈部淋巴结清扫。
累及舌前端、口底、或唇部等这些接近或穿过中线的部位的进展期肿瘤患者,应该进行对侧下颌下淋巴结清扫,以达到充分的肿瘤切除。选择性颈部淋巴结清扫应基于在合适淋巴结引流区发生隐匿转移的风险。对于口腔鳞状细胞癌,前哨淋巴结活检或原发肿瘤的浸润深度是目前隐匿性转移最好的预测因子,并且应该用于指导清扫的决策。对于浸润深度超过4mm的肿瘤,若放疗尚未计划,应强烈考虑进行选择性颈部淋巴结清扫。对于浸润深度低于2mm的病变,选择性颈部清扫仅适用于高度筛选的患者。对于浸润深度为2-4mm的患者,由临床判断(根据随访的可行性、临床的可疑程度和其他因素)来决定是否适合行选择性颈部淋巴结清扫。最近的随机试验研究证据支持选择性颈部清扫在浸润深度>3mm的口腔癌患者的有效性。选择性颈部淋巴结清扫通常是选择性的,保留所有的主要结构,除非术中探查结果指示清扫。颈部清扫的类型(全面性或选择性)根据术前临床分期来确定,由外科医生酌情而定,并基于以下初始术前分期:N0:选择性颈部清扫:口腔至少 I-III区、口咽至少II-IV区、下咽至少II~IV区和适合时包括VI区、喉部至少II-IV区和适合时包括VI区
N1、N2a-c:选择性或全面性、N3:全面性颈部淋巴结清扫;颈部VI区清扫在一些特定部位原发的肿瘤患者进行(比如:喉部和下咽),需要切除原发肿瘤和任何临床阳性的颈部结节。选择性清扫取决于原发肿瘤的侵犯范围和部位。声门下喉癌通常是那些被认为适合考虑行选择性颈部VI区清扫的部位。
8、前哨淋巴结活检:SLN活检在有经验开展此项操作的治疗中心,是选择性颈淋巴清扫术的一个替代选择,用于识别早期(T1或T2)口腔癌患者的隐匿性颈部转移。其优点包括减少并发症和改善美容效果。已有广泛报告,前哨淋巴结检出率超过95%。4-6对于那些可能没有观察到颈部转移的患者,如果前哨淋巴结有转移,必须进行全面性颈部清扫。前哨淋巴结活检对早期口腔癌淋巴结分期的准确性,对比立即进行颈部清扫或序贯长期随访的参考标准,已经在多个单中心和两个多中心临床试验中,进行了广泛的测试,总加权灵敏度为0.92,阴性预测值波动于0.88-1。5-10当和选择性颈部清扫直接对比时,在生存预后方面缺乏可比较的证据点。 前哨淋巴结活检是技术上有要求的操作。识别前哨淋巴结的操作成功率以及检出隐匿淋巴结转移的精确度,取决于技术的专业和经验。因此,当前哨淋巴结活检作为选择性颈部淋巴结清扫的替代方案时,必须谨慎行事。在口底肿瘤的患者上尤其如此,口底肿瘤前哨淋巴结的准确性被发现低于其它部位的肿瘤(比如舌癌)。还有,一些特定部位(比如上 牙龈和硬腭)的肿瘤可能无法在技术上执行此操作。此外,早期唇癌的隐匿性颈部转移不常见,但在基于肿瘤大小或浸润深度而定为转移高风险的唇癌,前哨淋巴结活检是可行及有效的。
9、复发的管理
如果可行,可手术切除的原发肿瘤应该以治愈为目标进行再次切除,既往曾治疗的颈部复发也应该进行手术。既往未行颈部治疗的颈部肿瘤应该进行正规的颈部清扫或根据临床情况来调整。根据临床适合,非手术治疗也可能可行。
10、随访监测 :所有患者应进行有规律的随访,以评估症状和可能的肿瘤复发、健康行为、营养、牙齿健康和言语及吞咽功能。 肿瘤评估应由精于头颈部临床检查的专家进行 ;评估的频率在头颈部NCCN指南的其他地方中总结(见随访建议[FOLL-A,1/2]) ;放化疗或放疗后的颈部评估
二、放疗
1、靶区勾画和最佳剂量分布需要有头颈部影像学的经验以及对肿瘤转移方式的透彻理解。靶区的划定、剂量的确立、分割(联合或不联合同步化疗)和正常组织剂量限制的标准仍在探索中。依据肿瘤的分期、肿瘤的部位、物理师的培训/经验以及现有的设备,可适当地采用IMRT或其他适形技术(三维适形、螺旋断层放疗、 容积旋转调强放疗[VMAT]和质子束治疗[PBT])。* 照射工艺、技术、分割和化疗选择之间存在着密切的相互作用,从而出现了大量的联合方案,这些可能影响毒性或肿瘤控制。多学科密切合作和管理对制订治疗计划和设置放射靶区至关重要,特别是当放疗用于术后或诱导化疗后。9在制订诊疗计划时可使用FDG-PET/CT或增强MRI的融合技术。
2、先进的放疗技术,比如IMRT、IGRT(影像引导下的放射治疗)和PBT,在一些特定情况下,可能提供临床相关的优势,避开重要危及器官(OARs),如脑、脑干、耳蜗、半规管、视交叉和神经、其他颅神经、视网膜、泪腺、角膜、脊髓、臂丛、黏膜、唾液腺、骨(颅底和下颌骨)、咽缩肌、喉和食管;在仍能实现局部肿瘤控制的同时降低迟发的、正常组织损害风险。这些危及器官显著避开剂量的表现,反应了最佳的临床实践。
3、由于这些技术的优势包括紧密的适形剂量和周围正常组织陡峭的剂量坡度,靶区的确定和勾画以及治疗执行的确认需要密切的监测以避开肿瘤区域缺失的风险及随后局部肿瘤控制的下降。初始的诊断性影像检查(增强CT、MRI、PET和其他影像学)有助于靶区的确定。需要影像学引导以提供每日精确治疗的保证。
4、由于上述特定的临床情况相对少,因此不太可能通过随机研究去验证这些观点。有鉴于此,应考虑采用最有效减少危及器官剂量(有临床意义的)而又不影响靶区覆盖的方式和技术。
5、调强放疗(IMRT), IMRT已被证明在口咽、鼻旁窦和鼻咽癌患者可通过减少唾液腺、颞叶、听力结构(包括耳蜗)和视觉组织的照射剂量来有效减少长期毒性。IMRT用于其他部位的肿瘤(比如口腔、喉部、下咽、唾液腺)正在探索中,可能根据治疗医师酌情采用。螺旋断层放疗和容积弧形调强放射治疗(VMAT)是IMRT的先进模式。
6、调强放疗(IMRT)、 质子束放疗(PBT)和剂量分割,IMRT或PBT的靶区剂量和分割有多种方式。在整个放疗过程的每次分割治疗中,同步推量照射(SIB)技术使用不同的“剂量绘制”(肉眼可见肿瘤 66-74Gy;亚临床病灶 50-60Gy)。4SIB通常用于常规分割(5 f/周)和“6 f/周加速分割”。5序贯(SEQ)技术通常在起始期(第1-5周)采用低剂量,序贯推量期(第6-7周)采用高剂量(使用2-3个分开的剂量计划),通常用于标准分割和超分割。同步推量加速计划可能使用“调整的序贯(Modified SEQ)”剂量计划,6周内亚临床靶区每日给予1次剂量,在治疗的最后12天每天追加一个推量
7、质子束放疗, 对于那些原发灶在眼周围和/或侵犯眼眶、颅底、和/或海绵窦,延伸至颅内或存在广泛的神经旁侵犯,以及那些以根治为目标和/或那些治疗后预期能获得长时间生存的患者,得到高度适形的剂量分布尤其重要。非随机的单中心临床报告和系统对比,显示出在上述所提及的特定临床情况下质子治疗的安全性和有效性
8、姑息性放疗 :对于晚期肿瘤,当不适合接受以根治为目标的治疗时,应考虑姑息性放疗。 目前对头颈部肿瘤适宜的姑息性放疗方案尚没有达成普遍共识。对于那些全身状况不适合行标准放疗或那些广泛转移的患者,如果放疗毒性是可接受的,姑息性放疗可考虑用于缓解和预防局部症状。放疗方案应个体化制定;当治疗目的为姑息性时,应避免严重的放疗毒性。推荐的放疗方案包括:
50 Gy/20 f;13 ;37.5 Gy/15 f (若耐受性好,考虑追加5次至总剂量50 Gy); 30 Gy/10 f; 30 Gy/5 f:每周2次,每2次治疗之间间隔≥3 天,和14 ;44.4 Gy/12 f,分3周期(每个周期,连续2天,间隔6小时给予2次分割剂量,而且第二周期后治疗必须除外脊髓)。15,16 间隔1-3周应进行重新评估。当鼓励应用更短的治疗周期时,必须根据分割剂量的大小仔细评估脊髓和神经组织的剂量耐受。 仔细评估患者的临床表现、治疗耐受性、肿瘤反应、和/或全身进展。其他姑息/支持治疗在有指征情况下,包括止痛、营养支持、靶向治疗或化疗
9、三维适形放疗、SBRT、 PBT或 IMRT17-28 ,强烈建议患者在再程放疗前,由大规模头颈部肿瘤中心的多学科团队评估。 出现新发病灶的时间距离先前的放疗应该超过6个月。 再程放疗前,患者的ECOG功能状态评分应在0-1分。 治疗小组必须能够制定一个再程放疗计划,根据靶区体积和先前的放射治疗与预期的再放疗之间的时间间隔来限制CNS组织的放射累积剂量。 放疗靶区应仅包括已知的病变,没必要对其他区域进行预防性放疗。 SBRT技术建议选择用于那些无颈动脉周围侵犯的患者。 目前所应用或研究的SBRT计划,范围为30-44 Gy/5 f。 对于那些无法切除的头颈部肿瘤患者,应强烈推荐参与再程放疗的临床研究机会。
三、营养管理和支持治疗:大多数头颈部肿瘤患者由于疾病、健康行为和治疗相关毒性导致体重下降和营养不良。 营养管理在头颈部肿瘤患者中起着非常重要的重要,以改善预后,并尽量减少暂时性或永久性治疗相关并发症(例如:严重的体重减轻)。 注册的营养师和言语/吞咽治疗师应该成为治疗头颈部肿瘤患者的多学科团队的一部分。
1、评估和管理 :营养 :对于以下患者建议密切监测营养状况:1)显著的体重减轻(先前1个月体重减轻5%或6个月体重减轻10%);和/或2)治疗前由于疼痛或肿瘤侵犯导致难于吞咽。应对所有患者进行营养风险评估,并通过注册营养师进行营养咨询和/或对有指征的患者通过各种营养干预措施进行营养支持治疗,例如:饲管(如鼻胃[NG]管、经皮内镜下胃造口术[PEG]管))或静脉营养支持(但只用在肠内支持不可行的情况下)。 治疗前和治疗后功能评估(包括营养状况)应采用主观和客观的评估工具进行。所有患者应接受关于治疗开始时的饮食咨询,特别是放疗为基础的治疗。注册营养师规律的随访应至少持续到患者在治疗后达到营养稳定的基准。对于一些有慢性营养风险的患者,随访应该持续进行。 言语和吞咽 :建议对以下2种患者之一在基线(初始发现时)进行正规的言语和吞咽评估:
1)患有言语和/或吞咽功能障碍的患者;或
2)治疗可能会影响言语和/或吞咽的患者。 持续功能异常的患者应由语言病理学家(矫正师)进行定期观察。通过临床吞咽评估或视频荧光吞咽检查可以检测吞咽困难和吞咽功能。患者评估还应包括评估语言和沟通方面的任何变化、味觉的变化;并评估口干症、疼痛和骨质疏松症。言语病理学家的随访至少应该持续到病人在治疗后达到稳定的基线。对于一些慢性言语和吞咽困难风险的患者,随访可能无限期。
2、营养替代路径的应用(NG和PEG管,对于PS评分非常好,并且没有治疗前显著体重下降、明显气道阻塞、或严重吞咽困难的患者,NCCN专家组并不推荐预防性PEG或NG管置入。但是,需要鼓励这些病人检测他们摄取的卡路里以及评估治疗期间的体重变化。治疗过程中和/或治疗后他们可能也需要进行暂时性的经管道进食干预。 当患者出现以下情况时,强烈建议预防性置入饲管: 相对治疗前出现严重体重下降,先前1个月体重下降5%或6个月体重下降10%; 持续脱水或吞咽困难、食欲不振或妨碍充分饮食/饮水的疼痛; 严重的合并症,有可能因为脱水的较差耐受性、卡路里摄取的缺乏或吞咽必要药物的困难而恶化; 严重误吸,或发生在年老患者或心肺功能受损患者身上的轻度误吸;或 那些有可能长期吞咽功能障碍的患者,包括那些粘膜和相邻结缔组织接受高剂量大野放疗的患者。此外,其他导致吞咽障碍的风险因素也必须同样考虑。 对于置入饲管的患者,为维持治疗(如放疗)中和治疗后吞咽功能,如果患者可在不发生误吸或其他并发症基础上吞咽,应鼓励他们经口进食。吞咽功能的改变可在治疗后长期存在(尤其接受放疗为基础的治疗患者),应在患者一生中监测。
四、化疗:无法手术的晚期头颈癌患者,推荐用顺铂方案同步放化疗,100 mg/m2/3w或40 mg/m2/1w,能增加PFS、OS,3、4级不良反应仅增加10%。RT+CDDP方案OS 37%,Med TTP 45.2m,Med OS 48.6m,5年生存率52%。IMRT更好,加速分割放疗有助于增加疾病控制率,不采用分段放疗。顺铂比卡铂疗效好。 诱导化疗:TPF方案疗效优于PF方案。对于中国的头颈癌患者,TPF方案比PF方案CR提高20%,但是消化道反应较大:化疗头5天便秘,6~10天出现腹泻,甚至达4度;胃出血。 不可切除病灶采用诱导化疗+同步放化疗。可切除病灶采用诱导化疗+手术+同步放化疗。诱导化疗的疗程多少主要是根据疗效决定,1个疗程后作评价,如果2个疗程达不到PR,则应更改方案。 单纯辅助化疗不受益。单纯同步放化疗受益。单纯诱导化疗+放疗的疗效仍有争议。 包膜外侵犯、切缘阳性头颈癌患者,手术后同步放化疗能改善预后。口咽癌、口腔肿瘤、Ⅲ~Ⅳ期、周围神经侵犯、血管侵犯的患者,建议术后同步放化疗。而对于单纯淋巴结转移的患者,术后要不要做同步放化疗还有争议。 《新英格兰医学杂志》的国际多中心随机对照临床研究——EXTREME研究证明,在CDDP化疗时联合西妥昔单克隆抗体(爱必妥)VS化疗,OS 10.1m VS 7.4m,PFS 5.6m VS 3.3m,5年生存率比单纯的化疗患者提高10%,治疗总有效率从20%提高到36%。 尼妥珠单抗(泰欣生)联和放疗,能使3年生存率由单纯放疗的77%提高到84%。 患者EBV-DNA 大于4000copies/ml,生存率显著降低。