结节性硬化

为常染色体显性遗传性疾病，但外显率不完全，同一家族中不同患病成员表现可不一致。主要是脑部特征性改变有小节结并累及多脏器。本病尚无特异疗法，治疗以对症为主，控制癫痫发作，必要时手术切除肿瘤；对患儿家

别名：结节性脑硬化 Bourneville病

英文名： Bourneville's disease

发病部位：皮肤脑肾

就诊科室：皮肤科神经内科

症状：面部皮脂腺瘤癫痫发作及智力障碍

多发人群：常染色体显性遗传人群

治疗手段：药物治疗外科治疗

并发疾病：肾功能衰竭

是否遗传：否

是否传染：否

疾病知识

症状

（一）皮肤症状：最常见，常为主要诊断依据；特征是口鼻三角区皮脂腺瘤，对称蝶形分布，呈淡红色或红褐色，为针尖至蚕豆大小的坚硬蜡样丘疹，按之稍褪色。90%在4岁前出现，随年龄增长而增大，很少累及上唇。85%患者出生后就有3个以上1mm长树叶形、卵圆形或不规则形色素脱失斑，在紫外灯下观察尤为明显，见于四肢及躯干。20%可在10岁以后出现腰骶区的鲨鱼皮斑，略高出正常皮肤，局部皮肤增厚粗糙，呈灰褐色或微棕色斑块。13%患者可表现甲床下纤维瘤，自指（趾）甲沟处长出，趾甲常见，多见于青春期，可为本病唯一皮损。其中3个以上的色素脱失斑和甲床下纤维瘤是本病最特征的皮损。其他如咖啡牛奶斑、皮肤纤维瘤等均可见

（二）神经症状癫痫发作及智力低下是本病的特征。癫痫发作可在疾病早期，皮肤损害或颅内钙化之前几年出现，表现为任何发作形式；起初可能为婴儿痉挛症，以后转发为全身性发作或部分性发作。60-70%有不同的孩子有不同程度的智力减退，常在2-3岁即出现，甚至更早，有智能障碍者几乎均有癫痫发作。癫痫发生年龄早更易出现智能减退，极少数仅有智能减退而无癫痫发作；亦有表现为人格和精神异常。偶尚有肢体瘫痪，共济失调，不自主动作等症状。少数病人因室管膜下小结节阻塞脑脊液循环通路而发生脑积水及颅内高压表现。视网膜晶体瘤也是特征性表现之一，常位于眼后极，呈黄白或灰黄色，圆形或椭圆形，表稍隆起而不规则，边缘呈齿轮状，大小为视盘的一半至两倍，随年龄增大而增大趋势

（三）其他症状常合并其他脏器肿瘤如骨肿瘤，心脏和肾肿瘤或畸形，肺囊性纤维腺瘤。肾脏表面可见多个乳白色脉管平滑肌瘤结节；心脏错构瘤—横纹肌瘤，为常见的并发症

病因

结节性硬化病的病因和发病机制仍未明确, 一般认为系常染色体显性遗传, 但尚有一部分为散发病例。其发生机制多认为是致病基因导致神经外胚层、中胚层和内胚层的发育畸形, 机体有易发生肿瘤或在发育畸形基础上形成肿瘤的倾向。

（1）遗传学分子致病机制为常染色体显性遗传病，已知有两个基因位点失活突变(inactivating mutation)均可导致本病。他们分别为TSl和Ts2。TSl含

（2）．4kb编码区和 21个编码外显子，长度为50kb，位于 9qM；

（3）．4kb编码区和41个编码外显子，长度为40Kb+位于16p13。 TSl、TS2对应的基因产物，其基因产物均有抑制肿瘤的作用，并与细胞的分裂、增殖有关。两种基因突变后功能失活，产生以多系统错构瘤为特征的临床综合征。

检查

（一）查脑脊液是否正常

（二）蛋白尿和镜下血尿提示肾损害

（三） X线片：50-70%病人头颅顶区颅内钙化

（四）CT检查：脑内多发性结节

（五）脑电图：常有高峰节律紊乱

（六）注意对小儿的检查诊断

①婴幼儿有色素脱失斑( 3 个以上，灰白色、刀尖状灰叶斑) ，或四肢末端的点滴状小白斑，咖啡牛奶斑 ( 30%) ;2 岁后多有面部血管纤维瘤、躯干的鲨鱼皮斑( 结缔组织痣) ，手指甲周小纤维瘤、牙龈纤维瘤、牙釉质有小凹( 14 个以上) 等，就应警惕本病的可能，询问其三代系家族史，有无类似的皮肤表现、癫痫情况;患儿有无智力发育不良或抽筋，如有可疑应申请脑电图或24 小时视频脑电图检查，以监测有无轻微的癫痫波。

②根据上述发现，请神经科会诊，评估有无与此病有关的精神神经异常( TAND) ; 申请脑的 MＲI，排除室管膜下巨细胞星形细胞瘤( SEGA) 、室管膜下小节( SEN) 与结节。

③每1 ～3 年进行腹部的 MＲI 检查，有无肾脏血管平滑肌脂肪瘤( AML) 或囊肿;行肾功能检查、测量血压等。

④心电图检查有否心律异常:超声心动图检查有无横纹肌瘤以及心功情况。

⑤有视网膜病变或近来出现眼不适者，应到眼科全面检查视力情况;服氨己烯酸者要定期检查。

⑥18 岁以上的女性疑似此病时，要进行肺功能检查以及高分辨率的 CT( HＲCT) 检查，筛查肺淋巴管肌瘤病 ( 18 岁以下女性及成年男性则在高度怀疑 TSC 时才查) 。每3 ～5 年复查1 次，已确诊者2 ～3 年复查1 次。

⑦牙科检查有无牙异常( 釉质小凹)

诊断

（一）常染色体显性遗传家族史

（二）类型皮脂腺瘤，3个以上色素脱失斑，癫痫发作包括婴儿痉挛，智能减退

（三）头颅X线片，在50-70%位于顶区颅内钙化，出生时常不存在，至儿童期渐出现

（四）如CT检查发现颅内钙化及室管膜下结节可确诊

（五）若伴肾或其他内脏肿瘤。EEG检查常有高峰节律紊乱也有助于诊断

（六）1976年Pampiglione等人，提出至少具备下列3条可确诊 _____各型癫痫，包括婴儿痉挛症智力低下面部皮脂腺瘤色素脱失斑颅内钙化或气脑改变视网膜晶体瘤，鲨鱼皮（鲤鱼皮斑），甲下纤维瘤等

治疗

（一）此病无特异性治疗方法

（二）对症治疗如控制癫痫发作对结节性硬化病癫痫的治疗与其他癫痫治疗方法相似，常规治疗患者进行生酮饮食/低血糖生成指数治疗( LGIT) 、迷走神经刺激以及癫痫手术治疗可能有益。对于难治性结节性硬化病癫痫可试用 mTOＲ抑制剂－依维莫司。对此病的婴儿痉挛，氨己烯酸为一线药物; 如疗效不佳，ACTH 可作为二线治疗药物。对无症状的患者，在 25 岁以前，每 1 ～ 3 年做 MＲI 检查，监测 SEGA 有无增大，如体积较大或持续生长，应提高检查频率。如产生脑积水症状时，可用脑脊液分流术，减少脑积液，降低颅内压，而外科手术切除是优选方案。持续增大而无症状的 SEGA 可手术治疗，或采用雷帕。

（三）应用脱水剂降低颅内压

（四）脑脊液循环受阻时可手术治疗

（五）面部皮脂腺瘤可行整容术

（六）对并发症的治疗