小儿纯红细胞再生障碍性贫血
小儿单纯红细胞再生障碍性贫血(pure redCell aplasia)或称再生低下性贫血。以骨髓红细胞系统增生极度低下,外周血网识红细胞低或缺如,而白细胞和血小板正常或接近正常为本病的主要特征。
疾病知识
症状
小儿纯红细胞再生障碍性贫血分为急性(包括特发性与继发性)和慢性(包括获得性与先天性)两大类。其症状表现如下：
1.先天性单纯红细胞再障性贫血：起病缓慢,常于生后2~3月出现明显贫血症状,如不治疗,贫血进行性加重,甚至出现心力衰竭而死亡。精神不振,食欲下降,1岁以后发病者少见。肝脾淋巴结常不肿大,偶有报告脾脏肿大者,无黄疽和出血倾向,部分病例有发育落后和特殊面容,如上唇厚、眼距宽和智能低下等。约1/4病例伴有先天畸形,如肾发育不良、多囊肾、肾盂积水、双侧双输尿管、骨骼异常、先天性心脏病、突眼、斜视、唇愕裂、皮肤色素异常、颈皮呈蹼状、指(趾)特别是拇指畸形等。
2.原发性获得性单纯红细胞再障性贫血：小儿极少,其临床表现、血象和骨髓象与先天性纯红再障相似,呈正色素、正细胞性贫血,网织红细胞低或缺如,白细胞和血小板常正常。少数病例可有白细胞和血小板减少,骨髓有核红细胞极少或缺如,血清铁增高。
3.继发性单纯红细胞再障性贫血：继发于胸腺瘤者临床和血液学表现与原发性获得性纯红再障相似,呈慢性经过；继发于药物、感染、中毒、严重营养不良等的纯红再障,起病缓,有中至重度贫血,网织红细胞极低,骨髓有核红细胞极少或缺如等与先天性纯红再障相似。但继发性纯红再障发病年龄较大,不并发先夭畸形,多呈急性自限性经过。
1.先天性单纯红细胞再障性贫血：起病缓慢,常于生后2~3月出现明显贫血症状,如不治疗,贫血进行性加重,甚至出现心力衰竭而死亡。精神不振,食欲下降,1岁以后发病者少见。肝脾淋巴结常不肿大,偶有报告脾脏肿大者,无黄疽和出血倾向,部分病例有发育落后和特殊面容,如上唇厚、眼距宽和智能低下等。约1/4病例伴有先天畸形,如肾发育不良、多囊肾、肾盂积水、双侧双输尿管、骨骼异常、先天性心脏病、突眼、斜视、唇愕裂、皮肤色素异常、颈皮呈蹼状、指(趾)特别是拇指畸形等。
2.原发性获得性单纯红细胞再障性贫血：小儿极少,其临床表现、血象和骨髓象与先天性纯红再障相似,呈正色素、正细胞性贫血,网织红细胞低或缺如,白细胞和血小板常正常。少数病例可有白细胞和血小板减少,骨髓有核红细胞极少或缺如,血清铁增高。
3.继发性单纯红细胞再障性贫血：继发于胸腺瘤者临床和血液学表现与原发性获得性纯红再障相似,呈慢性经过；继发于药物、感染、中毒、严重营养不良等的纯红再障,起病缓,有中至重度贫血,网织红细胞极低,骨髓有核红细胞极少或缺如等与先天性纯红再障相似。但继发性纯红再障发病年龄较大,不并发先夭畸形,多呈急性自限性经过。
病因
本病由骨髓红细胞系列选择性再生障碍所致。本病的病理以单纯性幼红细胞的增生和分化抑制、临床以贫血为主，伴网织红细胞减少或缺如，骨髓中幼红细胞明显减少，而粒细胞系和巨核细胞系正常为特征的一组疾病。近期研究表明纯红再障主要为一自身免疫性疾病。根据其病因和发病机理，多数学者将纯红再障分为：
1.先天性：
1.先天性：
见于Dimand-Blakfan综合症，为常染色体隐性遗传，病因不明，常在病儿出生后2周至2年发病。
2.获得性：
2.获得性：
又分原发性与继发性。
1)原发性获得性纯红再生障碍性贫血：通过免疫检测发现本症患者体内存在一组自身抗体(IgG)，分别具有抑制促红细胞生成素(抗促红素抗体)、抑 制幼红细胞分化增殖(抗幼红细胞抗体)和抑制血红蛋白合成(血红蛋白合成抑制因子)等抑制活性。病人血浆能抑制正常人造血干细胞体外培养集落形成，也可证 实病人血浆中存在此类抑制活性。因红系造血细胞分化抑制，又导致继发性铁代谢异常。由于导致免疫球蛋白抑制物产生的原因不明，故称为原发性纯红再障。
2)继发性获得性纯红再生障碍性贫血：本病继发于多种不同疾病，表现为单纯红系造血严重抑制的一组综合病征。其中半数以上继发于胸腺瘤，表现为慢性型。其他为继发于溶血性贫血、病毒感染(如EB病毒、流感病毒等)、恶性肿瘤、系统性红斑狼疮、重度营养不良等疾病，或为药物和化学物品中毒所致。
1)原发性获得性纯红再生障碍性贫血：通过免疫检测发现本症患者体内存在一组自身抗体(IgG)，分别具有抑制促红细胞生成素(抗促红素抗体)、抑 制幼红细胞分化增殖(抗幼红细胞抗体)和抑制血红蛋白合成(血红蛋白合成抑制因子)等抑制活性。病人血浆能抑制正常人造血干细胞体外培养集落形成，也可证 实病人血浆中存在此类抑制活性。因红系造血细胞分化抑制，又导致继发性铁代谢异常。由于导致免疫球蛋白抑制物产生的原因不明，故称为原发性纯红再障。
2)继发性获得性纯红再生障碍性贫血：本病继发于多种不同疾病，表现为单纯红系造血严重抑制的一组综合病征。其中半数以上继发于胸腺瘤，表现为慢性型。其他为继发于溶血性贫血、病毒感染(如EB病毒、流感病毒等)、恶性肿瘤、系统性红斑狼疮、重度营养不良等疾病，或为药物和化学物品中毒所致。
检查
1.血常规：血红蛋白减少，网织红细胞显著减少，白细胞及血小板计数在正常范围，白细胞分类正常，红细胞及血小板形态无异常，无病态造血现象。
2.MCV：（红细胞平均体积）、MCH（平均红细胞血红蛋白量）和MCHC（红细胞平均血红蛋白浓度）正常。
3.骨髓象：红系统显著减少，粒系及巨核细胞系统各阶段正常。原粒及早幼粒不多。个别患者巨核细胞增多。脂肪细胞不增多。
4.Ham和Coombs试验：阴性，血清铁、总铁结合力及铁蛋白增加。
5.细胞免疫/细胞遗传学：特征性的PRCA异常细胞遗传学提示为骨髓增生异常的PRCA变体。如果淋巴细胞和浆细胞增加，作为获得性免疫性PRCA，它们应当是多克隆的，如果存在克隆性淋巴细胞，提示PRCA继发于某种淋巴增殖性疾病。T细胞受体基因重排检查应当常规进行。
6.影像学检查：慢性型均应详细检查有无胸腺瘤，必须进行X线胸部后前位，侧位和20度斜位摄片，可检出85%——90%的胸腺瘤，CT扫描的检出率可达到100%。
2.MCV：（红细胞平均体积）、MCH（平均红细胞血红蛋白量）和MCHC（红细胞平均血红蛋白浓度）正常。
3.骨髓象：红系统显著减少，粒系及巨核细胞系统各阶段正常。原粒及早幼粒不多。个别患者巨核细胞增多。脂肪细胞不增多。
4.Ham和Coombs试验：阴性，血清铁、总铁结合力及铁蛋白增加。
5.细胞免疫/细胞遗传学：特征性的PRCA异常细胞遗传学提示为骨髓增生异常的PRCA变体。如果淋巴细胞和浆细胞增加，作为获得性免疫性PRCA，它们应当是多克隆的，如果存在克隆性淋巴细胞，提示PRCA继发于某种淋巴增殖性疾病。T细胞受体基因重排检查应当常规进行。
6.影像学检查：慢性型均应详细检查有无胸腺瘤，必须进行X线胸部后前位，侧位和20度斜位摄片，可检出85%——90%的胸腺瘤，CT扫描的检出率可达到100%。
诊断
贫血症状和体征，正细胞正色素性贫血，网织红细胞计数减少，白细胞和血小板正常；骨髓红系增生不良，粒系统及巨核系统正常，一般可诊断该病。细胞培养BFU-E、CFU-E集落减少有助于诊断本病。应注意查找有无胸腺瘤、CLL等淋巴细胞增殖性疾病及自身免疫性疾病等原发病，注意可能诱发本病的感染史和用药史。DBA要注意家族史和体格发育异常。
1.小儿先天性纯红细胞再生障碍性贫血，诊断主要依据以下标准：
1.小儿先天性纯红细胞再生障碍性贫血，诊断主要依据以下标准：
①出生1岁内即出现大细胞性(或正细胞性)正色素性贫血；
②网织红细胞绝对数减少；
③骨髓增生活跃，伴选择性红系前体细胞明显减少；
④白细胞数正常或稍降低；⑤血小板数正常或稍增高。典型病例不难诊断。
2.小儿继发性纯红细胞再生障碍性贫血诊断依据：
2.小儿继发性纯红细胞再生障碍性贫血诊断依据：
正细胞正色素性贫血，可排除各类儿童期常见营养性贫血，无白细胞和血小板减少，骨髓象呈纯红再障表现，继发于各类原发性疾病者。
治疗
1.病因治疗：
对于继发性PRCA要注意去除病因。如药物相关性PRCA立即停用一切可疑药物，胸腺瘤所致PRCA行胸腺切除术。病毒感染诱发的PRCA给予抗病毒治疗等。
2.免疫抑制治疗：
2.免疫抑制治疗：
目前对于原发性PRCA和大多数继发性PRCA的主要疗法仍然是免疫抑制治疗，常用药物有肾上腺皮质激素(简称皮质激素)、CsA、CTX等。尽管强力的免疫抑制治疗如抗胸腺细胞免疫球蛋白(aTG)和抗淋巴细胞免疫球蛋白(ALG)可使大多数患者得到缓解，但也增加了严重并发症的风险，因此皮质激素治疗后虽有复发仍然是目前的首选治疗，CsA也是治疗的主要药物之一。
3.单克隆抗体：
3.单克隆抗体：
①利妥昔单抗(rituximab)：为抗CD20单克隆抗体。已广泛用于B细胞淋巴瘤及其他一些自身免疫性疾病的治疗；
②达利珠单抗(daclizumab)：为抗白细胞介素2(IL-2)受体的单克隆抗体。IL-2受体表达在活化T细胞上，阻断IL-2受体可降低活化T细胞的活性和增殖;
③阿仑珠单抗(alemtuzumab)：为抗CD52单克隆抗体,又称Campath-1H，已经证实其可显著降低T细胞活性，应用于T细胞介导细胞免疫因素导致的PRCA(如T-CLL、T-LGLL)，部分病例获得较好疗效。
4.大剂量IVIG：
4.大剂量IVIG：
大剂量IVIG可通过其Fc受体阻断网状内皮系统功能，起到免疫调节作用，同时亦有抗感染效应。对于PVBl9感染诱发的PRCA应用大剂量IVIG冲击治疗可取得较好疗效，但大多需要反复多疗程输注，直至病毒清除。
5.手术治疗：
5.手术治疗：
①胸腺切除术，当发现胸腺肿大时进行手术切除。切除的目的是可以准确性的诊断有无恶性变，并促进骨髓造血。有人报告纯红再障56例，其中25例作了胸腺切除，16例无效。另有5例胸腺X线照射，皆无效。纯红再障如无胸腺肿大、无胸腺瘤者，切除无效；
②脾脏切除术，约14%患者有效。
6.其他治疗：
6.其他治疗：
①血浆置换术，对于ABO血型不合的allo-HSCT后并发的PRCA还可采用供者血型的血浆置换术，停用免疫抑制剂(如CsA)或者是行供者白细胞输入以增强移植物抗宿主反应，以及应用rHuEPO等治疗；
②HSCT：有报道l例64岁男性PRCA患者，对常规的免疫抑制治疗无效或者不能耐受，包括大剂量泼尼松龙、CTX、CsA、ATG、利妥昔单抗．由于患者长期需要红细胞输注。最终进行了自体HSCT后。不需用任何维持治疗，取得了长期CR，移植后随访36个月时仍然为CR。
预后
本病应用免疫抑制剂治疗可使66%以上病人获得缓解，但复发率可达80%；如各种治疗无效，可作脾切除，某，无效者术后再应用免疫抑制剂可望有效。
预防
1、养成良好的作息习惯，早睡早起，加强体育锻炼，提高身体免疫力。
2、保持良好的心态，积极参与户外活动。
3、胸腺瘤患者可及早切除。
4、避免或减少应用氯霉素，硫性嘌呤、对乙酰氨基酚等药物。
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