遗传性高铁血红蛋白血症
遗传性高铁血红蛋白血症是一种主要由NADH-细胞色素b5还原酶(b5R)缺陷所引起的遗传病。其特征为生后早期即有全身发绀而无杵状指、趾及心肺疾患,血液内含大量高铁血红蛋白(MHb),临床甚为罕见。
疾病知识
症状
1.症状
该病典型的临床表现是皮肤、粘膜出现灰蓝色发绀，而不伴有心肺疾患和其它症状，临床上易误诊为心肺疾病或神经系统的疾病。临床表现与高铁血红蛋白的水平相关：
①高铁血红蛋白占10％-15％血红蛋白总量时，皮肤、粘膜开始出现紫绀；
②高铁血红蛋白含量达20％-30％，可出现乏力、头昏、头痛、心动过速等症状；
③高铁血红蛋白含量达30％-40％则出现缺氧的表现；
④高铁血红蛋白超过60％血红蛋白总量时有明显缺氧，如全身抽搐、嗜睡、昏迷、呼吸衰竭等中枢神经症状，若抢救不及时，可发展为呼吸循环衰竭甚至死亡。症状的严重程度完全取决于组织缺氧的程度，若合并降低血氧分压的疾病(贫血、先天性心脏病)可加重高铁血红蛋白血症。
2.临床分型
该病的临床分型尚未达成共识，近年来多数学者主张分为两种类型：
①I型很少见，其还原酶缺陷只限于红细胞内，耐受性好，不影响寿命，临床仅有紫绀发生，常被忽视。
②Ⅱ型最常见，占所有HM的10％-15％，酶活性多小于正常的20％，机体所有细胞均有NADH—Cytb5R缺陷，以持续性的、进行性的神经系统损害为特征，临床表现除紫绀外，还有精神发育迟缓、小头畸形、对称性手足徐动样的运动、斜视、角弓反张和肌张力增高，多于幼年期夭折，鲜有活至成年者。目前，国内尚未见Ⅱ型HM的病例报道此外。
③有学者提出Ⅲ型的存在，还原酶缺乏在红细胞、血小板、淋巴细胞和粒细胞系统，临床上也只表现紫绀，但多数学者认为该型应归为I型。
①高铁血红蛋白占10％-15％血红蛋白总量时，皮肤、粘膜开始出现紫绀；
②高铁血红蛋白含量达20％-30％，可出现乏力、头昏、头痛、心动过速等症状；
③高铁血红蛋白含量达30％-40％则出现缺氧的表现；
④高铁血红蛋白超过60％血红蛋白总量时有明显缺氧，如全身抽搐、嗜睡、昏迷、呼吸衰竭等中枢神经症状，若抢救不及时，可发展为呼吸循环衰竭甚至死亡。症状的严重程度完全取决于组织缺氧的程度，若合并降低血氧分压的疾病(贫血、先天性心脏病)可加重高铁血红蛋白血症。
2.临床分型
该病的临床分型尚未达成共识，近年来多数学者主张分为两种类型：
①I型很少见，其还原酶缺陷只限于红细胞内，耐受性好，不影响寿命，临床仅有紫绀发生，常被忽视。
②Ⅱ型最常见，占所有HM的10％-15％，酶活性多小于正常的20％，机体所有细胞均有NADH—Cytb5R缺陷，以持续性的、进行性的神经系统损害为特征，临床表现除紫绀外，还有精神发育迟缓、小头畸形、对称性手足徐动样的运动、斜视、角弓反张和肌张力增高，多于幼年期夭折，鲜有活至成年者。目前，国内尚未见Ⅱ型HM的病例报道此外。
③有学者提出Ⅲ型的存在，还原酶缺乏在红细胞、血小板、淋巴细胞和粒细胞系统，临床上也只表现紫绀，但多数学者认为该型应归为I型。
病因
本病为22号染色体隐性遗传性疾病，其发病病因主要是Cytb5的基因突变，使其mRNA拼接异常，细胞内Cytb5缺乏所致高铁血红蛋白血症；另外有些病例是由于珠蛋白分子结构异常导致MetHb还原障碍，形成高铁血红蛋白血症，而NADH-Cytb5R的活性正常，这类患者多有家族史，较罕见，仅发现杂合子。
检查
1.肉眼观察：取肝素抗凝血于中号试管，血液呈巧克力样棕褐色，空气中振摇1min后颜色不变。或取外周血1滴于滤纸上，空气中晃动30s后，颜色仍显棕褐色，必要时以正常血对照。以上试验可以排除因呼吸或循环衰竭引起的缺氧性发绀。
2.血液检查：红细胞形态多正常，网织红细胞轻度增加(大多数在5％以下)，出现Heinz小体。
3.骨髓象检查：可见红系增生现象。
4.MHb定量测定：按Evelyn和Malloy分光光度法测定MHb含量。
5.MHb还原试验：血液中加入少许亚甲蓝，置37℃水浴中30-60min，MHb消失，颜色变红。
6.肝功能检查：肝功能异常，可见ALT、AST增高。
2.血液检查：红细胞形态多正常，网织红细胞轻度增加(大多数在5％以下)，出现Heinz小体。
3.骨髓象检查：可见红系增生现象。
4.MHb定量测定：按Evelyn和Malloy分光光度法测定MHb含量。
5.MHb还原试验：血液中加入少许亚甲蓝，置37℃水浴中30-60min，MHb消失，颜色变红。
6.肝功能检查：肝功能异常，可见ALT、AST增高。
诊断
1.诊断：
（1）自幼开始或突然出现灰蓝色的发绀，且发绀与呼吸困难不成比例，不能用心脏或肺部疾病解释，经氧疗而无效者，应考虑有高铁血红蛋白血症的可能性。
（2）抽出血液呈巧克力褐色引，在空气中振荡15min后不变红色，但加人还原剂后即转为鲜红色，可初步诊断为高铁血红蛋白血症。
（3）在502-632nm之间，MetHb有特殊吸收光谱，当其含量大于15％时，在632nm处有一深色特殊吸光带，经加入几滴5％氰化钾溶液(氰化钾实验)后即见消失。先天性紫绀患者，尤其是有近亲婚史的应怀疑是酶缺陷型HM，可通过直接测定患者红细胞溶解液的NADH-Cytb5R活性得到证实。若MetHb水平升高，但NADH-Cytb5R的活性正常，要考虑获得性高铁血红蛋白血症。淀粉凝胶电泳分析有助于诊断HbM
2.鉴别诊断：
（1）缺氧性发绀：因呼吸或循环系统病变导致的体内缺氧，当血液中的去氧Hb达到50g/L时，临床表现有发绀。但缺氧血一旦接触空气会立即转变成鲜红色。
（2）异常血红蛋白病：已经发现几种血红蛋白M，由于珠蛋白肽链中靠近血红素辅基的某些变异，可以导致血红素辅基中的Fe2 变为Fe3。血红蛋白M的特点是有特征性的吸收光谱，而且不能被还原。另外，有些异常Hb影响了与氧的亲和力，更易放氧，会导致血液中的去氧Hb含量显著增高，也会出现家族性发绀。不稳定Hb也会导致MetHb含量增高。此类异常Hb病属于显性遗传，与先天性MetHb血症的遗传规律不同。
（1）自幼开始或突然出现灰蓝色的发绀，且发绀与呼吸困难不成比例，不能用心脏或肺部疾病解释，经氧疗而无效者，应考虑有高铁血红蛋白血症的可能性。
（2）抽出血液呈巧克力褐色引，在空气中振荡15min后不变红色，但加人还原剂后即转为鲜红色，可初步诊断为高铁血红蛋白血症。
（3）在502-632nm之间，MetHb有特殊吸收光谱，当其含量大于15％时，在632nm处有一深色特殊吸光带，经加入几滴5％氰化钾溶液(氰化钾实验)后即见消失。先天性紫绀患者，尤其是有近亲婚史的应怀疑是酶缺陷型HM，可通过直接测定患者红细胞溶解液的NADH-Cytb5R活性得到证实。若MetHb水平升高，但NADH-Cytb5R的活性正常，要考虑获得性高铁血红蛋白血症。淀粉凝胶电泳分析有助于诊断HbM
2.鉴别诊断：
（1）缺氧性发绀：因呼吸或循环系统病变导致的体内缺氧，当血液中的去氧Hb达到50g/L时，临床表现有发绀。但缺氧血一旦接触空气会立即转变成鲜红色。
（2）异常血红蛋白病：已经发现几种血红蛋白M，由于珠蛋白肽链中靠近血红素辅基的某些变异，可以导致血红素辅基中的Fe2 变为Fe3。血红蛋白M的特点是有特征性的吸收光谱，而且不能被还原。另外，有些异常Hb影响了与氧的亲和力，更易放氧，会导致血液中的去氧Hb含量显著增高，也会出现家族性发绀。不稳定Hb也会导致MetHb含量增高。此类异常Hb病属于显性遗传，与先天性MetHb血症的遗传规律不同。
治疗
遗传性高铁血红蛋白血症临床上目前对该病尚无根治办法,传统疗法是控制高铁血红蛋白血症,即以口服维生素C、美蓝或维生素B2来减轻紫组症状,其具体针对性措施如下：
1.NADH-Cytb5R缺陷及Cytb5缺陷所致的高铁血红蛋白血症患者除非为了改善紫绀的容貌，一般无须治疗。
2.新生儿期由于胎儿血红蛋白的存在、氧离曲线的左移及氧气离解困难等因素，可以导致动脉血氧含量的减低，所以MetHb最好维持在小于10％Hb总量。每日口服维生素C或核黄素足以维持MetHb含量在5％以下。
3.当患者有症状(部分学者认为有症状且MetHb含量大于20％Hb总量)或MetHb含量大于30％Hb总量，可使用亚甲蓝治疗，亚甲蓝无效时可选用高压氧、换血疗法或血液透析。
1.NADH-Cytb5R缺陷及Cytb5缺陷所致的高铁血红蛋白血症患者除非为了改善紫绀的容貌，一般无须治疗。
2.新生儿期由于胎儿血红蛋白的存在、氧离曲线的左移及氧气离解困难等因素，可以导致动脉血氧含量的减低，所以MetHb最好维持在小于10％Hb总量。每日口服维生素C或核黄素足以维持MetHb含量在5％以下。
3.当患者有症状(部分学者认为有症状且MetHb含量大于20％Hb总量)或MetHb含量大于30％Hb总量，可使用亚甲蓝治疗，亚甲蓝无效时可选用高压氧、换血疗法或血液透析。
预后
HbM症所致的高铁血红蛋白血症应用维生素C或亚甲蓝无效，杂合子预后较好，病人对运动的耐受力接近正常，其寿命与正常人无异，无须治疗，但纯合子多不能存活。
不稳定Hb所致的高铁血红蛋白血症患者不接触氧化剂就可避免高铁血红蛋白血症，无需特殊治疗
不稳定Hb所致的高铁血红蛋白血症患者不接触氧化剂就可避免高铁血红蛋白血症，无需特殊治疗
预防
同其他遗传病一样，目前对尚HM无根治的办法，预防该病发生的首要环节在于防止有NADH-Cytb5R基因缺陷的胎儿降生，国外已成功开展对HM尤其Ⅱ型HM的产前基因诊断，若发现异常及早干预，如有必要终止妊娠，防止患儿的出生。
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