肺囊性纤维化

肺囊性纤维化是一种慢性、进行性、纤维化性间质性肺疾病，病变局限在肺脏，好发于中老年人群，其肺组织学和/或胸部高分辨率CT（HRCT）特征性表现为普通型间质性肺炎（UIP），病因不清。

别名： Pulmonary cystic fibrosis 先天性肺囊性病 Cystic fibrosis of the lung 肺纤维囊泡症肺囊性纤维病

英文名： idiopathic fibrosis of the lung

发病部位：肺

就诊科室：呼吸内科

症状：活动后气促

多发人群：中老年男性吸烟

治疗手段：高压氧肺康复药物治疗

并发疾病：呼吸异常

是否遗传：否

是否传染：否

疾病知识

症状

发病年龄多在中年及以上，男性多于女性。起病隐袭，主要表现为干咳、进行性呼吸困难，活动后明显。多数患者双下肺可闻及吸气末爆裂音或捻发音，超过半数可见杵状指（趾）。终末期出现紫绀、肺动脉高压、肺心病和右心功能不全。

病因

IPF病因不明，发病机制亦未完全阐明，但有足够证据表明与免疫炎症损伤有关。不同标本所显示的免疫炎症反应特征不尽一致，周围血所反映出的是免疫异常比较突出，而支气管肺泡灌洗液显示炎症反应为主，而肺局部组织的异常又有所不同。因此在评估各种研究资料需要考虑到这种差异。目前认为，肺泡上皮细胞损伤和异常修复是导致肺纤维化的主要机制。损伤发生后，修复过程中不能完成正常的再上皮化过程，进而导致肺泡-毛细血管损伤。这一过程诱发细胞因子产生，成纤维细胞表面表达细胞因子受体，在细胞因子作用下聚集到损伤部位并增殖。

检查

1.影像学检查（1）常规X线胸片摄片技术须注意穿透条件适当，应用中度增感屏，聚焦要小。早期肺泡炎X线上不能显示异常；随病变进展，X线表现出云雾状、隐约可见微小点状的弥漫性阴影，犹如磨玻璃。进一步进展则见纤维化愈趋明显，从纤细的网织状到粗大网织状，或呈网织结节状。晚期更有大小不等的囊状改变，即蜂窝肺。肺容积缩小，膈肌上抬，叶间裂移位。（2）CT 对比分辨率优于X线，应用高分辨CT（HRCT）可进一步提高空间分辨率，对于IPF的诊断，特别是早期肺泡炎与纤维化鉴别及蜂窝肺的发现极有帮助。

2.肺功能检查 IPF 的典型肺功能改变包括限制型通气损害、肺容量缩小、肺顺应性降低和弥散量降低。严重者出现PaO2下降和PA-aO2增宽。肺功能检查与影像学技术有助于早期诊断，特别是运动试验在影像学异常出现前即有弥散量降低和低氧血症。肺功能检查可作动态观察，对病情估价很有帮助，用于考核疗效可能也是有用的。同样，IPF的肺功能异常没有特异性，无鉴别诊断价值。

3.支气管肺泡灌洗支气管肺泡灌洗回收液细胞总数增高，而中性粒细胞比例增加是IPF比较典型的改变，对诊断有帮助。目前仍主要用于研究。

4.肺活检 IPF早、中期的组织学改变有一定特点，而间质性肺病病因多包括许多有明确病因可寻者，因此肺活检对于本病确诊和活动性评价十分有意义。首选应用纤支镜作TBLB，但标本小，诊断有时尚有困难。必要时宜胸腔镜或开胸肺活检。

诊断

1. 临床表现：发病年龄多在中年及以上，男性多于女性。起病隐袭，主要表现为干咳、进行性呼吸困难，活动后明显。多数患者双下肺可闻及吸气末爆裂音或捻发音，超过半数可见杵状指（趾）。终末期出现紫绀、肺动脉高压、肺心病和右心功能不全。

2. 胸部HRCT：胸部HRCT是诊断IPF的必要诊断手段。胸片对于疑似IPF患者的诊断价值明显地低于HRCT，不应该作为IPF的诊断依据。IPF的胸部HRCT以网格影和蜂窝肺为主要特征，经常伴有牵拉性支气管扩张，其中蜂窝肺是诊断肯定UIP型重要的依据。少见磨玻璃影，且通常比网格影范围小。胸部HRCT典型的UIP分布特征是以双下肺和外带分布。合并胸膜异常，如胸膜斑、钙化、显著的胸腔积液时，多提示为导致UIP型病变由其他疾病引起。微结节、气体陷闭、非蜂窝肺的囊腔影、广泛的磨玻璃影、实变，或沿支气管血管为著的分布特点，均提示其他的诊断。

3. 组织病理学检查：IPF的特征性组织病理学改变是普通型间质性肺炎，其主要病变为纤维化，病变的程度及分布不一致，低倍显微镜下观察，同时可见瘢痕纤维化区域伴有蜂窝肺改变，和病变较轻甚至正常肺组织区域。这些组织病理改变通常以胸膜下和间隔旁肺实质为著。通常炎症较为轻微，可有少量淋巴细胞和浆细胞间质浸润，伴2型肺泡上皮细胞和细支气管上皮细胞增生。纤维化区域主要由致密的胶原纤维组成，可见散在分布的成纤维细胞灶。蜂窝肺区域由囊性纤维化的气腔组成，通常衬附着细支气管上皮细胞，腔内有粘液和炎症细胞填充。肺纤维化区域和蜂窝肺病变区域中，肺脏间质可见平滑肌增生。

4. 诊断标准

（1）除外已知病因所致的间质性肺疾病，如职业接触、室内外环境暴露、结缔组织病和药物性肺损害等。

（2）未行外科肺活检的患者，胸部HRCT表现为肯定UIP型。

（3）行外科肺活检的患者，结合HRCT和外科肺活检符合特定的类型。

治疗

（一）非药物治疗

1. 戒烟：大多数IPF患者是吸烟者，吸烟与疾病的发生具有一定的相关性。吸烟者，必须劝导和帮助患者戒烟。

2. 氧疗：氧疗可以改善患者的缺氧情况。虽然没有直接证据证明氧疗可影响伴有低氧血症IPF患者的预后，但从慢性阻塞性肺疾病得出的间接证据显示，长程氧疗对患者预后有显著的改善作用。推荐参照慢性阻塞性肺疾病氧疗指证，静息状态低氧血症（PaO2<55 mmHg或SpO2<88%）的IPF患者应该接受长程氧疗。

3. 机械通气：IPF伴呼吸衰竭的患者大多数不采用气管插管机械通气治疗。医生应该权衡利弊，与患者及家属充分沟通。机械通气可能是极少数IPF患者与肺移植之间的过渡方式。无创正压通气可能改善部分IPF患者的缺氧，延长生存时间。对于预后不良的终末期肺纤维化患者，一般不主张气管插管机械通气治疗。

4. 肺康复：肺康复是针对有症状及日常活动能力下降的慢性肺病患者的一项全面干预治疗手段，旨在减轻症状，改善机体功能，稳定或延缓疾病发展，从而降低医疗费用。肺康复的内容包括呼吸生理治疗，肌肉训练（全身性运动和呼吸肌锻炼），营养支持，精神治疗和教育。肺康复已经用于呼吸功能障碍的慢性阻塞性肺疾病患者的治疗，IPF患者肺康复治疗的研究虽然有限，但大多数IPF患者可以推荐接受肺康复治疗，IPF患者肺康复的适应证、肺康复处方，以及肺康复对患者肺脏病理生理、生活质量和预后的影响值得进一步研究。

5. 肺移植：不断发展的肺移植技术已经成为各种终末期肺疾病的主要治疗手段。IPF患者接受肺移植可以提高生存率，改善生活质量，5年生存率达50%-56%。国内已经有多家医疗机构开展肺移植，供体捐赠与资源共享网络的逐步健全，脏器移植准入制度的建立与完善，使IPF患者筛选和等待肺移植的登记随访成为可能。推荐符合肺移植适应证的IPF患者纳入等待名单，进行移植前评估。IPF接受肺移植的时机，以及单肺或双肺移植对IPF患者预后的影响，需要进一步研究。

（二）药物治疗

2015年ATS/ERS/JRS/ALAT联合发布的国际IPF治疗指南里有条件的推荐了吡非尼酮或尼达尼布及抑酸治疗，吡非尼酮：吡非尼酮是一种多效性的吡啶化合物，具有抗炎、抗纤维化和抗氧化特性。在动物和体外实验中，吡非尼酮能够抑制调节重要的促纤维化和促炎细胞因子，抑制成纤维细胞增殖和胶原沉积。吡非尼酮能够显著地延缓FVC下降速率，一定程度上降低病死率。推荐轻到中度肺功能受损的IPF患者应用吡非尼酮或尼达尼布治疗。

指南具体推荐意见如下：

问题 1：IPF 患者是否应接受酪氨酸激酶抑制剂尼达尼布（Nintedanib）治疗？建议：可以使用尼达尼布进行治疗（有条件推荐，证据质量中）。理由和用药顾虑：该推荐重点强调了该药对患者重点预后指标的改善作用，如采用 FVC 下降率评估的疾病进展程度、死亡率，不着重考虑药物的严重不良反应和治疗费用。与其他的选择性酪氨酸激酶抑制剂不同，尼达尼布可改善患者预后指标，但其并未降低患者整体死亡率。由于该药物治疗费用，因此限制了其应用。用药前应告知患者尼达尼布的不良反应。大多数委员会成员认为应有条件的推荐使用该药。但现有研究中，采用该药治疗的患者肺功能均为轻－中度受损，肺功能严重受损以及有合并症的患者能否从中获益尚不清楚。该意见并未对药物的疗程进行推荐。该药疗效的维持时长尚不明确。

问题 2：IPF 患者是否应接受吡非尼酮（Pirfenidone）治疗？建议：可使用（有条件推荐，证据质量中）。理由和用药顾虑：除一名委员外，其他的委员均认为有条件推荐使用该药。该意见重点强调了吡啡尼酮对患者重要预后指标的改善作用，如采用 FVC 下降率评估患者的疾病进展程度和死亡率，不着重考虑药物的严重不良反应和治疗费用。吡啡尼酮的不良反应较广，部分患者不能忍受。此外，吡啡尼酮治疗费用较高。该意见并未对药物的疗程进行推荐。该药疗效的维持时长尚不明确。

问题 3：IPF 患者是否应接受抑酸药物治疗？建议：建议可使用常规抑酸药物治疗（有条件推荐，证据质量非常低）。理由和用药顾虑：该推荐重点强调了其对患者肺功能和生存率的改善作用，以及低廉的治疗费用，并未着重考虑需要抗生素治疗的肺炎发生风险。多数研究患者使用质子泵抑制剂（Proton pump inhibitors，PPIs）治疗，少部分患者接受 H2 受体拮抗药（Histamine 2-recepter antagonists，H2RAs）治疗，尚需开展其他抗酸药物的研究。值得注意的是，该建议适用于全部 IPF 患者。IPF 本身就是抗酸治疗的适应证。有无胃食管反流症状的 IPS 患者间是否存在疗效差异尚不清楚。目前认为，有异常胃食管反流（Gastroesophageal reflux，GER）/ GER 疾病（Gastroesophageal reflux disease，GERD）的患者应遵循 GERD 指南进行治疗。该建议同时考虑到 PPIs 治疗的安全性。PPIs 治疗并不增加普通人群患社区获得性肺炎的风险。但 PPIs 与其他 IPF 治疗药物的相互作用，以及其长期疗效尚不清楚。