肝素诱导性血小板减少症

肝素诱导性血小板减少症（heparin-inducedthrombocytopenia,HIT）是由肝素类药物引起的一种以血小板减少为特征的并发症，主要表现为血小板减少、血小板激活和血栓形成。

别名：肝素诱发的血小板减少症

英文名： heparin-inducedthrombocytopenia,HIT

发病部位：血液血管

就诊科室：血液科

症状：血小板减少血管内凝血微血栓形成

多发人群：肝素使用者

治疗手段：药物治疗

并发疾病：未特指的白血病

是否遗传：否

是否传染：否

疾病知识

症状

HIT通常发生在接受肝素治疗后5-10d，有95%的HIT患者中出现此症状。血小板值一般<150×10^9/L或较其基础值下降30%——50%；此外有少于5%的HIT患者中出现血小板<20×10^9/，容易导致DIC的发生。
血栓形成是HIT的致命并发症，在一些前瞻性和回顾性研究中，有29%-57%患者出现上述症状。静脉血栓与动脉血栓的发生率比值为2.4-4:1。
某些情况下，HIT可表现为急性系统性反应如发热、寒战、肌僵直、大汗、恶心、伴心动过速、高血压、呼吸急促等。少数HIT患者发生出血性肾上腺坏死、腹痛等，严重时可出现。肾上腺危象甚至死亡。

病因

HIT有两种致病类型:即I型和I型。两型HIT具有不同的发病机理。I型与免疫无关,可能与肝素本身的血小板前聚效应有关,而I型是免疫致病的结果。
HIT发病风险高低取决于以下因素:
1.肝素给药时间:长时间的肝素治疗(≥6d)已被证实是导致血小板减少并继发HIT的常见危险因。
2.肝素的类型与给药方式：普通肝素发展为HIT的风险是低分子量肝素的5-10倍。肝素的剂量与给药方式对HIT的影响尚未明确，但有研究表明，静脉给予治疗剂量的肝素比皮下注射预防剂量的肝素风险性更高
3.患者类型：40岁以下的HIT患者极为罕见，女性患者则因其过强的免疫应答，发展为HIT的可能性是男性的2倍.
4.临床情况：体外循环、骨科手术及遭受巨大创伤的患者，其HIT的发病率远高于长期血液透析及妊娠患者。

检查

1.血小板功能测定：目前有许多血小板功能的测定方法,如ELISA、血小板聚集试验和5-羟色胺(5-HT)释放测定法等。后两者敏感度均为90%——98%,特异度为早发>95%,迟发为80%——97%。ELISA特异度低,在临床症状明显,并且5-HT释放测定法阳性的HIT患者中,ELISA结果为阴性;而2%以上的正常对照组、4%的妊娠妇女和8%的6月以上未用肝素的患者,ELISA测定结果为阳性。
2.血小板非功能性测定：方法敏感度高;但特异度低,如流式细胞仪技术,可以检测HIT患者的肝素抗体,并且能够区分免疫性和非免疫性HIT。
3.血小板聚集试验(PAT)：在肝素存在前提下检测患者的血清或血浆诱导正常供者血小板的聚集，其特异性达90%，但敏感性仅30%——50%。
4.肝素诱导的血小板聚集试验(HIPA)：通过选择有FcyⅡa受体表达者作为受试血小板，其敏感性达95%，特异性可达100%。

诊断

HIT是应用肝素治疗过程中发生的严重并发症。HIT患者常于应用肝素5——8d生成HIT抗体，于5——10d出现血小板减少，这时应警惕HIT的发生，若3个月内有应用肝素史，则血小板减少可以提前发生。国外目前推荐的HIT诊断标准为：
①肝素治疗期间发生血小板减少(<100×10^9／L或较治疗前基础值减少>50％)。
②ELISA及功能性试验(如SRA、HIPA等)证实为HIT。
③停用肝素后血小板计数在1周内恢复正常。
④能排除其他原因引起的血小板减少。
⑤若伴有急性血栓形成则诊断为HITFS。
2.疑似HIT患者，需与以下疾病鉴别诊断：
①其他诱导的血小板减少症：临床上可见阿昔单抗、奎宁、抗生素等药物诱发单纯血小板减少，严重时出现紫癜等出血症状
②输血后紫癜：多产妇常见，血肿、淤斑或紫癜等临床症状出现在输注血液制品5d后。
③血栓性血小板减少性紫癜(TIP)：血管性血友病因子裂解酶(ADAMTS一13)异常，或免疫抑制剂、抗血小板药等药物诱发，临床症状为发热、微血管病性溶血、血小板减少性紫癜、神经系统及肾脏损害、乳酸脱氢酶(LDH)升高，ADAMTS-13降低。
④弥散性血管内凝血(DIC)：在败血症、创伤、产科并发症、肿瘤等多种致病因素的作用下微血栓广泛形成，造成消耗性出血或凝血以及多器官功能衰竭的一种临床综合征。实验室检查结果为血小板减少，凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血时间(APTT)延长，纤维蛋白原降低，D-二聚体阳性。
⑤抗磷脂综合征：临床症状为习惯性流产、反复静脉和动脉血栓，继发于系统性红斑狼疮(SLE)或者其他自身免疫性疾病，实验室检查中的阳性指标为抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物等。

治疗

(1)HIT诊断一旦成立，即应停用一切肝素类药物，并予下列药物中的一种行替代性抗凝治疗；
(2)对急性HIT无血栓形成者，上述抗凝剂应至少使用至血小板计数恢复时；
(3)华法林在治疗急性HIT血栓形成时不宜单独使用，必须与能降低凝血酶的药物联合应用，直到血小板恢复到>100×10^9/L后方可单独使用；
(4)LMWH与HIT—IgG抗体有较高的交叉反应，在急性HIT时，不宜用其行替代性抗凝治疗；
(5)由于HIT所致的出血发生率极低，勿需行预防性输注血小板，否则可增加血栓发生率；
(6)对于单纯的血小板减少患者，预防剂量的抗凝治疗并不能有效地阻止血栓的进展，需予治疗剂量的抗凝剂。

预后

HIT的主要风险是并发血栓栓塞症，预后取决于血栓栓塞症的有无及严重程度。HIT患者仅予停用肝素而不予抗凝血酶治疗，并发血栓形成的比率为38%一76%，即使当时无血栓形成者，停用肝素以后继发血栓形成的比率也高达19%一52%，血小板计数已恢复正常者的血栓形成的风险仍然存在。血栓栓塞并发症可发生在动脉、静脉或动静脉均有，发生血栓者有很高的致残率和死亡率，9%～l1%的患者需要截肢，即使接受治疗者死亡率也高达8%一20%。

预防

HIT的预防关键是提高认识和警惕性，对使用肝素抗凝者应常规监测血小板计数变化，早发现，早停药，早治疗。重点是减少HIT相关抗体的产生及临床HIT的发生。
对于外科术后患者，建议使用LMWH，而不是普通肝素，LMWH导致HIT相关抗体产生的发生率明显小于普通肝素。但LMWH能否取代普通肝素应用于所有需要抗凝的患者，目前尚缺乏相应的证据。需用普通肝素者，最好用猪肠来源的肝素，因其抗原性较牛肺提取的肝素弱。