戈谢病

戈谢病为常染色体隐性遗传病。机体葡萄糖脑苷脂酶活性缺乏，造成其底物葡萄糖脑苷脂在肝、脾、骨骼、肺，甚至脑的巨噬细胞溶酶体中贮积，形成典型的贮积细胞即"戈谢细胞"，导致受累组织器官出现病变。

英文名： Gaucher disease

发病部位：肝脏脾脏骨骼神经系统血液系统

就诊科室：小儿血液科

症状：脾功能亢进病理性骨折呼吸困难

多发人群：儿童

治疗手段：手术酶替代

是否遗传：是

是否传染：否

疾病知识

症状

戈谢病常有多脏器受累的表现，但轻重程度差异很大。根据神经系统是否受累，将戈谢病主要分为非神经病变型(Ⅰ型)及神经病变型(Ⅱ型及Ⅲ型)。其他亚型少见(围产期致死型、心血管型等)。在未出现神经系统症状之前，有些Ⅲ型患者的表现和Ⅰ型很难区分。

Ⅰ型(非神经病变型)：为最常见亚型(在欧美达90%，东北亚患者中占比例略低)，无原发性中枢神经系统受累表现，一些Ⅰ型戈谢病患者随着疾病进展可能出现继发神经系统临床表现(如脊髓受压等)。各年龄段均可发病，约2/3患者在儿童期发病。症状轻重差异很大，一般来说，发病越早，症状越重。脏器表现主要为肝脾肿大，尤以脾肿大显著，常伴脾功能亢进，甚至出现脾梗死、脾破裂等。血液学主要表现为血小板减少和贫血，部分患者白细胞减少，可伴有凝血功能异常。患者表现面色苍白、疲乏无力、皮肤及牙龈出血、月经量增多，甚至出现危及生命的出血现象。多数患者有骨骼受侵，但轻重不一。受侵犯部位主要包括早期的腰椎、长骨干骺端、骨干以及中后期的骨骺和骨突。患者常有急性或慢性骨痛，严重者出现骨危象(严重骨痛急性发作，伴发热及白细胞增高、红细胞沉降率加快)。X线表现为股骨远端的烧瓶样畸形、骨质减少、骨质疏松，重者出现骨的局部溶解、骨梗死、病理性骨折、关节受损等。骨骼病变可影响日常活动，并可致残。儿童患者常见的表现依次是骨质稀疏、长骨干骺端烧瓶样畸形、长骨干骺端密度不同程度的减低、骨皮质变薄等，可有生长发育迟缓。部分患者可有肺部受累，主要表现为间质性肺病、肺实变、肺动脉高压等。此外，患者还会出现糖和脂类代谢异常、多发性骨髓瘤等恶性肿瘤发病风险增高、胆石症、免疫系统异常等表现。 Ⅱ型(急性神经病变型)：
Ⅱ型患者除有与Ⅰ型相似的肝脾肿大、贫血、血小板减少等表现外，主要为急性神经系统受累表现。常发病于新生儿期至婴儿期，进展较快，病死率高。有迅速进展的延髓麻痹、动眼障碍、癫痫发作、角弓反张及认知障碍等急性神经系统受损表现，精神运动发育落后，2～4岁前死亡。一些重度患者会出现关节挛缩。
Ⅲ型(慢性或亚急性神经病变型)：早期表现与Ⅰ型相似，逐渐出现神经系统受累表现，常发病于儿童期，病情进展缓慢，寿命可较长。患者常有动眼神经受侵、眼球运动障碍，并有共济失调、角弓反张、癫痫、肌阵挛，伴发育迟缓、智力落后。Ⅲ型可分为3种亚型，即以较快进展的神经系统症状(眼球运动障碍、小脑共济失调、痉挛、肌阵挛及痴呆)及肝脾肿大为主要表现的Ⅲa型，以肝脾肿大及骨骼症状为主要表现而中枢神经系统症状较少的Ⅲb型，其他症状较轻，以心脏瓣膜钙化及角膜混浊为特殊表现，主要出现在德鲁兹人群的Ⅲc型

病因

1、戈谢病(Gaucher disease)是一种常染色体隐性遗传病，编码葡萄糖脑苷脂酶的基因GBA位于1q21，cDNA全长2 564个碱基，包含12个外显子，其中外显子1为非编码外显子，GBA基因下游16 kb处有一个与其高度同源的假基因序列。目前国际上已报道的GBA突变有近400种，突变类型包括错义突变、无义突变、缺失或插入突变、剪切位点突变或真假基因重组等，其中76.8%为错义突变。N370S、L444P、84GG以及IVS2＋1是该基因常见的4种突变类型。N370S纯合子或杂合子个体易患Ⅰ型戈谢病，L444P纯合子个体易患Ⅲ型戈谢病，而基因型为L444P/重组等位基因的个体易患Ⅱ型戈谢病，重组等位基因纯合子则与围产期致死型戈谢病有关。D409H等位基因纯合子可能与心血管型戈谢病有关。

2、编码葡萄糖脑苷脂酶的结构基因突变导致该酶缺乏，致使巨噬细胞内的葡萄糖脑苷脂不能被进一步水解而堆积在溶酶体中，形成典型的贮积细胞即"戈谢细胞"，使细胞失去原有的功能。这些病理性细胞浸润在人体组织、器官中，损害正常细胞，造成骨骼、骨髓、脾脏、肝脏和肺部的病变。

检查

1．葡萄糖脑苷脂酶活性检测：
葡萄糖脑苷脂酶活性检测是戈谢病诊断最有效、最可靠的方法。戈谢病患者外周血白细胞中的葡萄糖脑苷脂酶活性明显降低，常为正常活性的0～15%。当其外周血白细胞或皮肤成纤维细胞中葡萄糖脑苷脂酶活性明显降低至正常值的30%以下时，可确诊戈谢病。这是诊断戈谢病的金标准。

2．骨髓细胞学检查：

骨髓细胞学检查能查见戈谢病的特征细胞––戈谢细胞。但是在其他类型的溶酶体贮积病、慢性粒细胞白血病、地中海贫血、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、浆细胞样淋巴瘤及慢性髓性白血病中也可能出现这种细胞。因此，当骨髓中查见"戈谢细胞"时，并不能确诊戈谢病，需与其他疾病进行鉴别诊断，同时进一步做葡萄糖脑苷脂酶活性测定。

3．壳三糖酶活性检测：

壳三糖酶是由活化的巨噬细胞在特殊环境下产生的。与正常人及某些溶酶体病患者相比，戈谢病患者血浆壳三糖酶活性显著升高，未经治疗的戈谢病患者壳三糖酶活性比正常人水平增加数百至上千倍，是目前戈谢病众多生物标记物种升高最显著的一种。

4．基因检测：

葡萄糖脑苷脂酶基因位于染色体1q21，表型复杂。但戈谢病发病与基因突变并非必然联系，其还与环境、修饰基因等其他因素有关。此外，基因检测有可能受高度同源的假基因影响，从而造成假阳性。

诊断

戈谢病临床表现为不明原因的脾肿大、肝肿大、贫血、血小板减少、骨痛、神经系统症状等。诊断需结合临床表现、实验室检测及病理学检查等进行综合判断。

治疗

过去，戈谢病的治疗以对症治疗为主，属非特异性治疗。近年来，随着分子遗传学及生物工程技术的发展，已研发并临床应用了戈谢病的ERT。ERT特异性地补充患者体内缺乏的酶，减少葡萄糖脑苷脂在体内的贮积，为戈谢病的特异性治疗。

1．非特异性治疗：
可根据患者的临床症状与特征选择。贫血患者可补充维生素及铁剂，预防继发感染，必要时输注红细胞及血小板以纠正贫血或血小板减少。骨骼病变的处理包括止痛、理疗、处理骨折、人工关节置换等，并可辅以钙剂及双磷酸盐治疗骨质疏松。

2．特异性治疗：

美国食品药品监督管理局于1991年批准上市了由胎盘中提取的葡萄糖脑苷脂酶，后于1994年又批准了以基因重组方法研制的葡萄糖脑苷脂酶[注射用伊米苷酶(Imiglucerase)]，用于戈谢病的ERT治疗。为Ⅰ型戈谢病治疗的标准方法，治疗越早，疗效越好。伊米苷酶是目前国内唯一可获得的戈谢病特异性治疗药物。除此以外，ERT的药物还包括美国FDA批准的Velaglucerase alfa和Taliglucerase alfa。但是上述药物尚未在中国药监部门进行适应证申请或获得审批。严重骨骼疾病应在病情明显改善后维持原剂量至少1年，并需持续治疗。伊米苷酶初始治疗1年内的患者，如存在疗效减退证据，可考虑进行抗体检测。

3．治疗进展：

近年来，美国FDA已经批准了一些底物减少疗法。但该治疗方法仅适用于成人，不适用于儿童，并且底物减少疗法的相关药物尚未在中国药监部门进行适应证申请或获得审批。

4．其他治疗：

对于儿童戈谢病患者，国外在20世纪较为集中地展开过造血干细胞移植治疗，取得了一定成效。国内亦无造血干细胞移植成功治疗戈谢病的病例报道。

伊米苷酶ERT为目前Ⅰ型戈谢病治疗的标准方法。根据疾病风险评估确定合理剂量并规律治疗12～24个月后，患者应达到以下治疗目标。对于开始治疗较晚、病情较重的患者，达到治疗目标所需要的时间可能较长。

戈谢病ERT的治疗目标：

骨骼：无骨危象，无骨痛或轻度骨痛；

血液学：血红蛋白≥110 g/L(女性及儿童)或≥120 g/L(男性)，血小板计数≥100×109/L，无瘀斑及出血现象；

脏器：脾脏体积≤健康人的2～8倍(根据梗死面积)，改善食欲及腹痛，消除脾亢；

肝脏体积≤健康人的1.5倍，肝功能正常；

生活质量：在2～3年内改善生活质量评分。

预后

1.由于该病发病率低、缺乏特异性症状体征、检测技术和诊断手段有限，临床医生对其认知十分不足。据在中文期刊数据库检索的病例分析，我国戈谢病患者的误诊时间平均为5年，最长者达20余年。

2.国内多数戈谢病患者因经济条件无法接受特异性治疗，究其根本是因为我国尚缺乏对罕见病防治完善的制度性保障。目前全国仅有"6市1省"(上海、沈阳、盘锦、昆明、三明、青岛以及宁夏回族自治区)将戈谢病纳入了当地的大病医保范围和特药救助制度之内，其他患者根本无力承担高额的医疗费用，只能通过非特异性或姑息治疗缓解症状，严重影响患者个人及其家庭的生活质量。

预防

1.目前大多数遗传性疾病尚无根治方法，必须建立遗传咨询、产前筛查诊断和新生儿筛查三级预防。其中产前诊断是遗传病预防的重点，可有效降低出生缺陷。应加快产前诊断、遗传咨询和新生儿筛查机构的规范建设和专业人员的系统培养，支持相关学科发展。

2.患者父母如果再次生育，其子女患病的风险为25%。对于生育过戈谢病患者的家庭及亲属应进行遗传咨询及致病基因携带者检测。产前诊断是预防高危家庭再次生育类似患儿的最有效方法。在高危孕妇妊娠9～13周取胎盘绒毛，或是在妊娠16～22周取羊水进行胎儿羊水细胞培养，进行葡萄糖脑苷脂酶活性和(或)DNA基因突变检测。

健康问答

什么是罕见病？

陈添副主任医师乐清市人民医院 - 内分泌内科

世界卫生组织将罕见病规定为患病人数占总人口比例0.65‰～1‰的疾病或病变，又称孤儿病(orphan diseases)。2007年...版的国际疾病分类法(ICD–10)将罕见病分为18大类，包括遗传代谢性疾病、血液系统肿瘤、神经系统疾病、感染性疾病、亚急性硬化性脑炎、多发性硬化症、罕见癌症、艾滋病及相关疾病等。下拉查看详情