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慢性淋巴细胞白血病

慢性淋巴细胞白血病(CLL)是一种单克隆性小淋巴细胞疾病,细胞以正常或高于正常的速率复制增殖,大量积聚在骨髓、血液、淋巴结和其他器官,最终导致正常造血功能衰竭的低度恶性疾病。
别名: CLL   慢性淋巴细胞性白血病   cll   慢淋  
英文名: CLL
发病部位: 全身  
就诊科室: 血液科  
症状: 浮脉   血小板寿命缩短  
多发人群: 中年  
治疗手段: 药物康复疗法
并发疾病: 感染  
是否遗传:
是否传染:

疾病知识

症状

患者多系老年,90%的患者在50岁以上发病,中位年龄65岁,男女比例2:1。起病缓慢,多无自觉症状。许多患者因其他疾病就诊时才被发现。早期症状可能有乏力疲倦,而后出现食欲减退、消瘦、发热、盗汗等症状。60%~80%患者有淋巴结肿大,多见于颈部、锁骨上、腋窝、腹股沟。肿大的淋巴结较硬,无压痛,可移动。CT扫描可发现肺门、腹膜后、肠系膜淋巴结肿大。偶因肿大的淋巴结压迫胆道或输尿管而出现阻塞症状。50%~70%患者有轻至中度脾大,轻度肝大,但胸骨压痛少见。晚期患者骨髓造血功能受损,可出现贫血、血小板减少和粒细胞减少。由于免疫功能减退,常易并发感染。也常出现自身免疫现象,如Evans综合征、自身免疫性溶血性贫血(AIHA)、免疫性血小板减少性紫癜(ITP)等。终末期可出现幼淋巴细胞白血病(PLL)、Richter综合征(转化为弥漫大B细胞淋巴瘤等)和第二肿瘤。

病因

慢性淋巴细胞白血病目前病因不明。

检查

(一)血象 
持续淋巴细胞增多。白细胞>10×109/L,淋巴细胞占50%以上,绝对值≥5×109/L(持续4周以上)。大多数患者白血病细胞形态与成熟小淋巴细胞相同,胞浆少,胞核染色质呈凝块状;少数患者淋巴细胞形态异常,胞体较大,不成熟,胞核有深切迹(Reider细胞);偶可见原始淋巴细胞。多数患者外周血涂片中可见破损细胞(涂抹细胞或“篮细胞”),该种细胞增多是CLL血象特征。可见少数幼稚淋巴细胞,常小于2%,幼稚淋巴细胞增多与疾病进展、p53基因异常和12号染色体三体相关。中性粒细胞比值降低。随病情发展,血小板减少,贫血逐渐明显。 
(二)骨髓象 
有核细胞增生明显活跃或极度活跃,淋巴细胞≥40%,以成熟淋巴细胞为主。红系、粒系及巨核系细胞均减少,伴有溶血时,幼红细胞可代偿性增生。骨髓活检白血病细胞对骨髓的浸润可呈弥漫型、结节型、间质型和结节/间质混合型,后三种情况下骨髓内常残存部分正常造血。 
(三)免疫学检查 
淋巴细胞具有单克隆性。源于B细胞者,其轻链只有κ或λ链中的一种,小鼠玫瑰花结试验阳性,SmIg弱阳性(IgM或IgM和IgD),CD5、CDl9、CD23、CD43、CD79α阳性,CD11c、CD20、CD22弱阳性,FMC7、CD79β阴性或弱阳性,CD10、cyclinD1阴性。患者中60%有低γ球蛋白血症,20%抗人球蛋白试验阳性,8%出现AIHA。 
(四)染色体 
常规显带1/3~1/2的患者有克隆性核型异常。由于CLL白血病细胞有丝分裂相较少,染色体异常检出率低,间期荧光原位杂交(FISH)技术能明显提高异常检出率,80%的患者有染色体异常。预后较好的染色体核型为单纯13q-50%)和正常核型;预后较差的染色体核型包括12号染色体三体(20%)、11q一(20%)和17p一(10%);已检出的染色体异常还有6q-(5%)和14q+(10%)。 
(五)基因突变 
50%~60%的CLL发生免疫球蛋白重链可变区(IgVH)基因体细胞突变,IgVH突变发生于经历了抗原选择的记忆B细胞(后生发中心),此类病例生存期长;无IgVH突变者预后较差,此类CLL起源于未经抗原选择的原始B细胞(前生发中心)。IgvH基因突变与CD38、ZAP70表达呈负相关。约10%的CLL存在p53缺失。

诊断

结合临床表现,外周血中持续性单克隆性淋巴细胞大于5×109/L,骨髓中小淋巴细胞≥40%,以及根据免疫学表面标志,可以作出诊断和分类。

治疗

根据临床分期、症状和疾病活动情况而定。CLL为一慢性惰性病程,随访结果表明早期治疗并不能延长患者生存期,早期(Rai 0~Ⅱ期或Binet A期)患者无需治疗,定期复查即可。出现下列情况说明疾病高度活动,应开始化疗:
①体重减少≥10%、极度疲劳、发热(38℃)>2周、盗汗;
②进行性脾肿大或脾区疼痛;
③淋巴结进行性肿大或直径>10cm;
④进行性淋巴细胞增生,2个月内增加>50%,或倍增时间<6个月;
⑤激素治疗后,自身免疫性贫血或血小板减少反应较差;
⑥骨髓进行性衰竭;贫血或血小板减少出现或加重。在疾病进展期(Ⅲ、Ⅳ期或C期),却无疾病进展表现者,有时也可“观察和等待”。 既往因无药物和方案能够治愈或延长CLL生存期,治疗均为姑息性,要求毒性小,能有效减轻肿瘤负荷,改善症状。近来研究发现,完全缓解(CR)患者生存期较部分缓解和无效者长,因此应致力于提高CR率和尽可能清除微小残留白血病。 
(一)化学治疗 
苯丁酸氮芥(chlorambucil,CLB)是烷化剂,有连续和间断两种用法。连续用药剂量为4~8mg/(m2•d),连用4~8周。其间需每周检查血象,调整药物剂量,以防骨髓过度受抑制。间断用药总量0.4~0.7mg/kg,1天或分成4天口服,根据骨髓恢复情况,每2~4周为一循环。对初治CLL,烷化剂CR率不足10%,总治疗反应率50%~60%,预期中位生存期50~70个月。氟达拉滨(fludarabine,Flu)是嘌呤类似物,用量一般为25~30mg/(m2•d)连续3天静脉滴注,每4周重复一次。Flu的CR率达20%~30%,总反应率约80%,中位缓解期约是CLB的2倍,但二者总生存期无差异。其他嘌呤类药物还有喷妥司汀(pentostatin,dCF)和克拉曲宾(cladribine,2-CdA),烷化剂还有环磷酰胺。COP或CHOP联合方案化疗并不优于单药治疗。烷化剂耐药者换用Flu仍有效。嘌呤类似物联合烷化剂,如Flu联合环磷酰胺(FC),优于单用Flu,能有效延长初治CLL的无进展生存期,并成为治疗难治复发CLL的化疗方案之一。 
(二)免疫治疗 
阿来组单抗(alemtuzumab,Campath-1H)是人源化的鼠抗人CD52单克隆抗体,几乎全部CLL细胞表面均有CD52表达。p53缺失者对烷化剂、嘌呤类药物及CD20单抗耐药,而Campath-1H对其仍有疗效。Campath-1H能够清除血液和骨髓内的CLL细胞,也可考虑用于维持治疗。 利妥昔单抗(alemtuzumab,Campath-1H)是人鼠嵌合型抗CD20单克隆抗体,因CLL细胞表面CD20表达较少、血浆中存在可溶性CD20分子,rituximab在CLL患者体内清除过快,需加大剂量或密度才能有效。与Campath-1H相比,rituximab骨髓抑制和潜在的细胞免疫抑制作用均较弱。 
(三)化学免疫治疗 
rituximab可以增强嘌呤类似物的抗肿瘤活性,rituximab+Flu的CR率和生存率高于单用Flu。FC联合rituximab(FCR)治疗初治CLL,获得CR率70%,总反应率95%,40%以上CR患者的骨髓中PCR检测未发现微小残留病,4年无治疗失败生存率为69%。这是初治CLL迄今获得的最佳治疗反应。 
(四)HSCT 
在缓解期行自体干细胞移植治疗CLL效果优于传统化疗,患者体内的微小残留病可转阴,但随访至4年时,50%复发。Allo-HSCT、治疗CLL,可使部分患者长期存活至治愈,但患者多为老年,常规方案的移植相关并发症多,近年NST技术不断成熟,可望降低移植相关死亡率,提高存活比例。 
(五)并发症治疗
 因低γ球蛋白血症、中性粒细胞缺乏及老龄,CLL患者极易感染,严重感染常为致死原因,应积极治疗。反复感染者可静脉输注免疫球蛋白。并发AIHA或ITP者可用糖皮质激素治疗,无效且脾大明显者,可考虑切脾。

预后

CLL是一种异质性疾病,病程长短不一,有的长达10余年,有的仅2~3年,多死于骨髓衰竭导致严重贫血、出血或感染。CLL临床尚可发生转化(Richter综合征),或出现类似幼淋巴细胞白血病血象,如出现大细胞淋巴瘤病理学结构,中位生存期仅5个月。不到1%的CLL向AL转化。

预防

慢性淋巴细胞白血病无特殊预防措施,早发现,早治疗。

健康问答

  • 慢性淋巴细胞白血病需要与哪些疾病鉴别?
    医生头像
    赵彦鹏 主治医师 山西中医学院附属医院 - 不孕症科
    ①病毒感染引起的淋巴细胞增多是多克隆性和暂时性的,淋巴细胞数随感染控制恢复正常;②淋巴瘤细胞白血病:由滤泡或弥漫性小裂细胞型淋巴瘤转...化而来者与CLL易混淆,具有原发病淋巴瘤的病史,细胞常有核裂并呈多形性。淋巴结和骨髓病理活检显示明显滤泡结构。免疫表型示SmIg、FMC7和CDl0强阳性,CD5阴性;另外应该与套细胞淋巴瘤相鉴别,免疫表型为CD5、CDl9、FMC7、cyclinD1阳性,CD23阴性,有特征性的染色体t(11;14)。③PLL:病程较CLL急,脾大明显,淋巴结肿大较少,白细胞数往往很高,血和骨髓涂片上有较多的(>55%)带核仁的幼稚淋巴细胞。PLL细胞高表达FMC7、CD22和SmIg,CD5阴性。小鼠玫瑰花结试验阴性。幼稚淋巴细胞<55%、>10%的CLL称为CLL/PL。④毛细胞白血病(HCL):全血减少伴脾大者诊断不难,但有部分HCL的白细胞升高达(10~30)×109/L,HCL细胞有纤毛状胞浆突出物、抗酒石酸的酸性磷酸酶染色反应阳性、CD5阴性、高表达CD25、CD11c和CD103。⑤伴有循环绒毛淋巴细胞的脾淋巴瘤(splenic lymphoma with circulating villous lymphocytes,SLVL),为原发于脾脏的淋巴瘤,血和骨髓中出现数量不等的绒毛状淋巴细胞,1/2~1/3伴有血、尿单克隆免疫球蛋白增高,CD5、CD25、CD11c和CDl03阴性;CD22和CD24阳性。下拉查看详情

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创建者:赵彦鹏

山西中医学院附属医院 不孕症科

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最近更新:2016年10月17日 17:13

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