胰高糖素瘤综合征

胰高糖素瘤综合征是胰腺内分泌肿瘤中较少见的一种，由于胰岛A细胞分泌过量的胰高血糖素入血；使分解代谢作用增强，而产生皮肤坏死、溶解性移行性红斑、糖尿病、贫血、体重下降、口角炎、舌炎、血管栓塞等一系列症状

别名：胰高血糖素瘤综合征 necrolyticmigratory erythema 坏死松解性游走性红斑胰高糖素瘤综合症

英文名： glucagonoma，GCGN

发病部位：胰腺

就诊科室：普外科

症状：体重减轻阴道炎舌炎静脉血栓腹泻贫血厌食血糖升高

多发人群：糖尿病患者血糖高患者

治疗手段：手术治疗

是否遗传：不确定

是否传染：否

疾病知识

症状

（一）坏死性游走性红斑（necrolytic migratory erythema, NME）胰高糖素瘤的皮肤病变具有特异性，发生率64%~90%。皮肤病变常发生在胰高糖素瘤诊断前数年，最长报道为18年，表现为开始主要是区域性红斑，也可为脱屑性红色丘疹及斑疹。发生率约80%以上，常为环形或弓形，可呈大疱，糜烂结痂，愈合后常有色素沉着。皮肤病变可见身体各部位，以下腹、鼠蹊、臀部、会阴、下肢等部位较多见，偶见于面部，且易被细菌或酵母菌所感染。病变自出现到愈合约1~2周。皮肤可呈红斑、大疱、结痂等不同表现。微小创伤触及足部或耳轮即可引起皮肤病变，并不易愈合。故胰高糖素病人常早期因皮肤病变而就诊于皮肤科医师，多数认为皮肤病变发生的可能机制是由于胰高糖素分泌增加，致营养物质分解代谢过强，造成低氨基酸血症。由于低氨基酸血症的营养不良而形成的皮肤病变，补充氨基酸有可能使皮疹暂时消退，但两者之间的关系有待进一步探讨。

（二）糖尿病，由于高血糖和胰高血糖素刺激胰岛B细胞分泌胰岛素增加,故糖尿病症状多较轻,一般不发生酮症酸中毒,故易误诊为2型糖尿病。

（三）贫血患者常有正细胞正色素性贫血。骨髓涂片偶有红细胞系统增生不良，血清维生素B12及叶酸多正常，口服及胃肠外给铁难以改善。

（四）体重减轻与舌炎体重减轻见于绝大多数患者，发生率为56%~90%，在皮损好转时可改善，舌炎见于1/3的病例。消瘦、舌炎与肿瘤的潜势及胰高糖素分解代谢增强从而造成营养不良有关。约半数病人有腹泻，也是体重减轻的原因之一

（五）其他静脉血栓的发生率为12%~35%，深部静脉血栓可引起肺梗塞而致猝死，其它的内分泌肿瘤很少发生这种并发症。少数病人出现精神抑郁、共济失调、痴呆、视神经萎缩、眼球震颤、视觉障碍、反射异常、下肢无力等，可能与大剂量胰高糖素作用于中枢神经系统有关。其他少见的症状为腹痛、肾性糖尿、低胆固醇血症等。

病因

病因不明，胰高血糖素瘤在MEN-1型中可能与一些致病基因有关。MEN-1与抑癌基因MEN1 的突变或杂合性缺失有关。该基因定位于第11对染色体长臂（11q13）上，全长9.8kb，包含10个外显子，编码一个由610个氨基酸组成的menin 蛋白。该蛋白在几乎所有组织中都有表达，具有抑制肿瘤的作用，在MEN1患者中已发现400余种MEN1基因突变，其中21%为无义突变，53%为插入或缺失突变，7%是剪切位点突变，19%是错义突变，大部分突变都造成menin的缺乏或失活。由于MEN1基因突变位点分布广泛，尚未发现存在相对集中的突变类型，也未发现 MEN1 中基因型与表现型或肿瘤侵袭性之间存在明确的相关性。

检查

1.实验室检查：血常规显示多数患者呈正常血色素、正常红细胞性贫血。糖耐量异常或血糖明显升高。血氨基酸测定示低氨基酸血症，血氨基酸谱分析示氨基酸浓度普遍降低。用放免法测定血浆胰高糖素水平明显增高，一般空腹值不超过150pg/ml，而胰高糖素瘤患者大多数在800~3000pg/ml。一般认为胰高糖素瘤患者均有大分子胰高糖素增高，肿瘤引流静脉中浓度更高。血浆胰高糖素增高有关的临床症状及代谢异常并不一定与激素的浓度相平行。急性胰腺炎、慢性肝、肾功能衰竭引起的血浆胰高糖素的增高，一般空腹测定<500pg/ml。另外，胰高糖素瘤可合并MEN-1型内分泌肿瘤，可出现其他激素的增高。

2.定位检查：定位检查腹部B超、CT可作首选检查，由于胰腺内分泌肿瘤的密度与正常胰腺相差不大，腹部B超、CT检查不够灵敏。肿瘤的多血这一特征使选择性动脉造影的阳性率大大提高，故血管造影显示造影剂异常浓染区，凡是胰腺B超、CT不能定位的应选用选择性血管造影术。确诊后，患者可根据临床情况拍胸片，行骨r-扫描，消化道造影等，以除外转移灶。肝门静脉分段取血测定激素也有助于发现肿瘤、适应症、诊断标准、临床价值同其它胰腺内分泌肿瘤。光镜病理检查难以区分胰高糖素瘤和其它胰腺的内分泌肿瘤，常需结合临床。免疫组化分析、特殊染色、电镜观察以及肿瘤组织中胰高糖素定量，是有效的定性胰高糖素瘤的病理检查方法。

诊断

一、定性诊断
下列情况可提供诊断依据：

①典型的起疱溶解坏死性皮炎特征；

②无家族史的老年起病的糖尿病；

③临床皮炎、口唇炎、舌炎经用氨基酸治疗后症状有所缓解者；

④无原因可查的血管栓塞，特别是肺血管血栓栓塞性病变者。胰高糖素病的确诊有赖于血胰高糖素测定及发现分泌胰高糖素的肿瘤，下列试验有助于本病的诊断。

（一）血浆胰高糖素测定正常人空腹血浆胰高糖素为0~120ng／ml，本病时升高程度（359~96 000ng／m1）不等。

（二）激发和敏感试验

1．促胰液素激发试验促胰液素对正常人和糖尿病患者的胰高糖素分泌无兴奋作用或有抑制作用。胰高糖素瘤病人在静脉注射促胰液素2U/kg体重后，血浆胰高糖素迅速上升到正常高限的2倍以上，1h后回复正常。

2．精氨酸激发试验在30min内静脉输注精氨酸30g，胰高糖素瘤病人血浆胰高糖素明显上升，常较注射前升高30％以上。

3．生长抑素敏感试验静脉输注生长抑素可使正常人和胰高糖素瘤患者外周血胰高糖素和胰岛素水平降低。正常人血糖改变不明显，但在胰高糖素瘤病人血糖升高，这是因为此种病人尽管外周血胰高糖素降低，但其体内总量仍增多。

4．外源性胰高糖素敏感试验静脉注射0.5mg胰高糖素后，正常人血浆胰岛素迅速上升，继而血浆葡萄糖增高。胰高糖素瘤患者由于体内长期内源性胰高糖素升高，对外源性胰高糖素不敏感，血浆葡萄糖的上升不明显。如本试验的结果呈迟钝反应，强烈提示胰高糖素瘤，但如呈敏感反应不能排除本病。

二、定位诊断
60%的病例应用选择性腹部动脉造影可显示病变，肝、胰B型超声CT检查有可能发现原发病和肝内转移病灶。PTPVS检查有定位诊断价值。常见的部位在胰尾部。约75%可以在诊断时已有转移。 B超及CT能够对>1cm的肿瘤定位，选择性腹主动脉造影术在胰岛病变的确定方面较前检查更为精确。现已成功的应用经皮肤穿刺导管技术在胰腺各静脉分支采血样来测定胰高糖素的含量，以诊断胰高糖素瘤。导管取样亦可在下腔静脉和腹主动脉得到，通过这三个部位导管取样技术对胰高糖素瘤术前定位诊断均有极大帮助。
三、鉴别诊断
1.皮肤损害的疾病
（1）胰高血糖素瘤患者的皮肤损害是呈坏死溶解移行性红斑改变，应与良性家族性天疱疮、落叶性天疱疮、弥漫性脓疱性牛皮癣、中毒性表皮坏死溶解等病相鉴别。
（2）皮肤损害与肿瘤同时存在的患者，应与皮肌炎、黑色棘皮症、获得性鱼鳞癣等病鉴别。
2.血浆胰高血糖素增高的疾病
大幅度增高者只见于胰岛A细胞瘤，但轻度增高者见于下列情况和疾病：食入蛋白质、饥饿、停用胰岛素、酸中毒、尿毒症、感染、剧烈运动、糖尿病、肝硬变、库欣综合征、肢端肥大症、嗜铬细胞瘤、急性胰腺炎及接受肾上腺皮质激素治疗等应与之鉴别。

治疗

包括手术切除、化疗、肿瘤栓塞及应用生长抑素、营养支持和局部皮疹的治疗等。

一、手术治疗手术治疗是胰高糖素瘤最理想的根治手段。由于胚胎发生的原因，胰高糖素瘤多位于胰体尾部，且胰内病变多为单发，手术方式多为胰体尾切除或单纯肿瘤摘除术。绝大多数病人切除肿瘤后，症状于2周内可全部消失。即使是胰外转移的病人，除尽量切除转移灶外也应做原发病灶的切除或部分切除，对降低血中胰高糖素水平、提高血氨基酸浓度，改善症状均有效果。手术之初，原有糖尿病的患者，虽然血糖恢复正常，但糖耐量恢复正常需2~3个月。手术切除胰高糖素瘤后，可用111In-奥曲肽显像进行病情追踪，其突出意义是可了解肿瘤（如果未完全切除或已有转移灶）的生长抑素受体表达情况，随时调整治疗方案

二、内科治疗

（一）化疗对已有转移的病例可用化疗，常用的药物有链脲霉素，氟脲嘧啶、丝裂霉素及阿霉素。在前述药中因链脲霉素对骨髓无抑制作用，故为首选。腹腔动脉及肝动脉给药对胰内肿瘤及转移灶具有不同程度的控制作用。与上述几种药联合使用可提高疗效，并可减少药物剂量。氨烯咪胺(DTIC)是一种能有效控制胰高糖素瘤综合征，作为姑息治疗的有效药物，因具细胞杀伤作用，能缩小瘤体，且药物毒性小。据报道病人应用3~10次不等，也可用于肿瘤切除前的准备治疗，还有报道苯妥英钠能抑制胰高糖素分泌，可做为辅助治疗。

（二）生长抑素治疗生长抑素能改善皮疹，降低胰高糖素水平，增加血氨基酸浓度，但停药后有反跳现象，常用的有MS201-995（长效生长抑素）0.05mg皮下注射，一日两次，有人连用8~10个月，亦可根据病人具体情况予以调整。一般皮肤病变在一周内完全消失，停药后皮疹在两月内再现，对肿瘤体积及生长无抑制作用。长期应用的副作用为胃肠道反应和形成胆囊结石。神经内分泌肿瘤细胞常呈生长抑素受体的过度表达。体外实验发现，培养的胃类癌、中肠类癌和胰高糖素瘤细胞在加入核素标记的111In-DTPA-D-Phe-奥曲肽后，后者与生长抑素受体结合，再被内吞进入细胞浆或核内，因此，此有较强的放疗作用，但效果与生长抑素受体密度有关

（三）氨基酸治疗主要为静脉输注平衡氨基酸溶液。输注氨基酸后可明显改善皮疹，停药后易复发。但对于改善低氨基酸血症和降低胰高糖素水平无明显作用。由于静注氨基酸后，增加了胰高糖素的作用底物，成糖、成酮增加，有导致血糖及酮体增加的趋势，治疗中应注意患者的肝肾功能，监测血糖、酮体的变化。

（四）肝动脉栓塞方法适应于肝转移化疗无效或与化疗联合应用。Casadei等报道，用奥曲肽及肝动脉化学栓塞治疗的效果较满意。

（五）皮肤病变的治疗上述各项治疗均可改善皮疹。口服抗生素及肾上腺皮质激素可使皮损部分或完全缓解。口服双碘喹啉可减轻皮疹，但停药后易复发。推荐剂量为1800mg/d，有渗出的皮肤病损局部涂的硫酸锌糊剂也有缓解作用。如皮损对一般治疗无效，应测定血锌水平（尤其在伴有肝脏病变时），缺锌时的补锌治疗可收到良好效果。如用奥曲肽治疗，NME无明显改善（抵抗现象），或补充锌盐后仍无明确效果，可用必需脂肪酸和必需氨基酸静脉滴注治疗，有时可收到较好疗效