迟发性运动障碍

迟发性运动障碍(tardive dyskinesia，TD)又称迟发性多动症、持续性运动障碍，由抗精神病药物诱发，为一种持久的刻板重复的不自主运动。

别名：迟发性多动症持续性运动障碍动作缓慢

英文名： tardive dyskinesia，TD

发病部位：颅脑

就诊科室：神经内科

症状：口面运动障碍身体摇晃征颈软不能抬头

多发人群：老年

治疗手段：药物治疗

并发疾病：吞咽困难骨折

是否遗传：否

是否传染：否

疾病知识

症状

1.症状
现今对TD症状的认识及描述更标准化。除口一舌一颊三联征外。所有肌肉均可受累呈现极为多样复合的不自主动作，如面部的眨眼、蹙额、抽动或扮鬼脸，颈部的扭转、后仰和抽动，躯干的角弓反张、扭转痉挛和摇动，四肢的抖动、屈伸、前后旋，舞蹈样运动和指划运动等。
上述症状可以单独出现，也可多个症状同时或交替出现。不自主运动可主动暂时加以控制，在睡眠时消失，情绪紧张时加重。
2.分型
（1）按运动障碍部位分为以下类型
①眼肌运动异常：表现眨眼、睑痉挛等;
②面肌运动异常：面肌抽搐、抽搐和愁眉苦脸等;
③口部肌肉运动异常：撅嘴、咂嘴、咀嚼、抽吸及下颌横向运动等;
④舌肌运动异常：伸舌、缩舌、蠕动和舔唇等;
⑤咽肌运动异常：腭部异常运动影响发音及吞咽;
⑥颈部运动异常：斜颈、颈后仰等;
⑦躯干运动异常：全身躯干运动不协调，呈古怪姿势，如耸肩缩背、角弓反张、扭转痉挛，膈肌痉挛产生呼噜声及呼吸困难，有时全身左右摇摆、躯干反复屈伸、前后扭动，称身体摇晃征(body-rocking);
⑧四肢运动异常：肢体远端连续屈伸，称为弹钢琴指(趾)征，近端很少受累，少数表现舞蹈样指划动作、投掷运动、手足徐动样动作、双手反复高举或两腿不停跳跃等;
⑨肌张力低下-麻痹型运动障碍：累及头、颈和腰部，如颈软不能抬头，腰软不能直起和凸腹，行走不能迈步和抬腿，足拖地而行。
（2）TD的亚型
①急性戒断综合征：突然停用抗精神病药发生不自主的飘忽性非重复舞蹈动作，与小舞蹈病或Hontington病相似，多见于儿童，可自愈;逐渐减量可使舞蹈动作逐渐消失;
②迟发性肌张力障碍：儿童及成人皆可发生，不自主运动表现类似扭转性肌张力障碍或扭转痉挛，持续存在，不表现快速重复的刻板运动。

病因

1、病因及发病机制
本病的发病病因和机制至今仍未完全阐明，有如下几种假说：
①多巴胺能受体(DA-R)增敏学说：目前认为，TD的原因是黑质-纹状体DA功能相对增高所致。由于突触后DA-R长期被药物阻断，处于“去神经增敏状态”，对DA变得更为敏感。这种解释与用左旋多巴、抗帕金森药或停用抗精神病药后往往诱发或使症状加重的观察相符，也为用利血平能减轻症状、氟哌啶醇能暂时掩盖症状而得到支持。但近来发现该学说受到质疑，在应用DA受体激动剂并不能使TD的原有症状加重，也不能解释TD出现缓慢、停药后不能自行缓解的现象。
②神经元变性假说：包括自由基和神经毒性学说在内的神经元变性假说日益受到重视，研究提示，基底节神经元的变性是TD发生的病理基础，而自由基代谢障碍、氧化应激在TD发生和发展过程中起重要作用。随着神经生化的深入，该假说又有了新的发展，有临床研究也认为长期服用抗精神病药阻断了纹状体突触前膜的D2受体，使突触间隙天门冬氨酸和谷氨酸的浓度长期维持在较高水平，通过突触后膜上的谷氨酸亲离子受体使神经元发生变性，同时长期使用抗精神病药能增加体内儿茶酚胺浓度，其产生的自由基代谢产物引起膜脂质过氧化反应的神经毒性使纹状体神经细胞变性坏死，出现TD症状。
③纹状体调节障碍：对基底节及运动障碍关系的研究提示，引起锥体外系运动障碍的最终共同途径是D1调节的黑质-纹状体通路(直接通路)活性增高。纹状体的另一条输出通路为D2调节的纹状体-苍白球攀(间接通路)，当D2受体被阻断时，可导致此环性通路活性增高，进而促使D1活性增强。
④遗传基因的多态性：遗传基因的多态性似乎促使TD的发生，目前相关基因多态性的研究有：DA受体基因多态性、5-羟色胺(5-HT)受体基因、5-HT转运蛋白基因的多态性、药物代谢酶基因多态性及自由基清除酶多态性。但研究结果均难以取得一致性，原因可能系精神分裂症系多基因遗传疾病，可能多基因导致TD的易感性。
⑤其他：去甲肾上腺素(NE)和5-HT假说、营养和代谢假说等，但这些假说都不能对TD的发病机制做出满意的解释。
2、危险因素
(1)遗传：遗传因素可致神经发育不良。当黑质一纹状体DA通路发育不良时，可致自发性运动障碍。Margolese等研究了年轻精神分裂症患者及其同胞，发现其同胞中有28%患有TD样运动障碍。这可解释：高危遗传患者短期服低剂量抗精神病药为什么就会出现TD。
(2)年龄与性别：年龄(>40岁)是TD主要危险因子之一，其中患病率和严重程度与年龄呈明显线性关系，考虑随年龄的增长，其抗氧化能力迅速减退，难以防范由典型抗精神病药引起的过氧化效应，导致必需脂肪酸不足，纹状体神经元损害。当胆碱能神经元和γ-氨基丁酸(GABA)神经元损害时，引起TD。而女性(尤其是老年女性)比男性更易患TD，且症状更重。可能的原因为：雌激素可以调节中枢神经系统DA—R稳定性，并且缓解TD的症状和减少TD的发生，临床上对女性绝经期精神分裂症患者使用雌激素替代治疗也会明显改善TD症状；而老年女性患者卵巢功能低下使雌激素水平降低从而改变药物的代谢与分布，使其更易出现运动障碍。
(3)药物与药物种类、剂量及持续时间呈相关性。
①药物种类：主要由长期服用DA-R阻滞剂如抗精神病药、止吐药(甲氧氯普胺)和抗眩晕药(丙氯拉嗪)等引起。无论典型还是非典型抗精神病药均可引起TD，服用典型抗精神病药的患者约1/3发生TD，而服用非典型抗精神病药TD的发病率为13%，服用甲氧氯普胺TD的发生率为1%；
②药物剂量：多认为呈正相关；
③药物持续时间：受个体差异的影响有很大关系，多见于服用l-2年以上；近年来认为服药数周、数日即可发生。
(4)其他危险因素:情感障碍、非白种人、频繁停用或开始服用DA受体阻断剂、伴发糖尿病、高催乳素血症引起性功能障碍、脑器质性损害、曾出现DA受体阻断剂相关的急性锥体外系反应及烟酒嗜好等。

检查

1.核磁共振成像(MRI)
核磁共振成像也称磁共振成像，是利用核磁共振原理，通过外加梯度磁场检测所发射出的电磁波，据此可以绘制成物体内部的结构图像。
2.CT检查
CT是一种功能齐全的病情探测仪器，它是电子计算机X射线断层扫描技术简称。CT检查是根据人体不同组织对X线的吸收与透过率的不同，应用灵敏度极高的仪器对人体进行测量，然后将测量所获取的数据输入电子计算机，电子计算机对数据进行处理后，就可摄下人体被检查部位的断面或立体的图像，发现体内任何部位的细小病变。
3.正电子发射计算机断层扫描(PET)：可显示脑部某些生化代谢情况，对诊断颇有意义。

诊断

1.诊断
由于TD病理生理未明,症状多样,名称也棍乱,强调统一的诊断标准是十分重要的。最近,有学者提出了建议,认为确定TD应具备三个前提:

①神经阻断剂累积用药时间至少三个月;

②身体至少一处呈中度异常运动,或至少两处呈轻度异常运动,才能确定,要用标准化量表,并在一周内复查;

③排除其它原因。
TD的诊断必然是“渐进的”,第二次评定时应判明运动是原样不变、更为增多或已经消失,神经阻断剂药量有无变化或用不用有多久,运动呈现或消失多久,然后作出下列诊断：
（1）可能性TD:符合上述3项前提(注明是否使用过神经阻断剂)。
（2）可能隐匿性TD:符合可能性TD标准,但多动症状不满两周,在接受神经阻断剂情况下,增加药量,运动即不再符合上述前提②；如未用药,重行给药运动即不再符合前提②。
（3）暂时性TD:符合可能性TD标准,但在3个月再检查时,运动已不再符合前提②(未用神经阻断剂者,没有再给药;接受药物者药量未增,还可能作过减量调整)。
（4）撤药性TD:用着神经阻断剂时,异常运动严重程度即不符合前提②,但当停药后2周内(用长效制剂为5周)即符合这一标准。如撤药3个月内,观察不到符合前提②的异常运动,即可确定诊断。
（5）持续性TD:符合可能性TD标准且持续达3月之久(此期间内是否接受神经阻断剂,应予注明),或符合撤药性TD标准,但在不给药情况下,符合前提②的异常运动至少已持续达3月之久。
（6）持续隐匿性TD:符合持续性TD标准,但在增加剂量(病人在接受神经阻断剂)或重新给药(病人未用神经阻断剂)后3周内,异常运动即不再符合前提②。
2.鉴别诊断
本病须注意与以下疾病鉴别：
（1）药源性Parkinson综合征：因DR被抗精神病药占据或阻滞，内源性DA不能与DR结合，虽亦有服抗精神病药史，但不自主运动表现肌强直、运动减少及动眼危象等。
（2）Huntington病：根据遗传史，舞蹈症及痴呆等三主征，与TD不难鉴别，HD患者亦常用抗精神病药，若出现静坐不能或重复刻板不自主运动提示并发TD。
（3）Meige综合征：是常见的口部运动障碍，完全型除口、下颌肌张力障碍，尚有眼睑痉挛;非完全型只有口面、舌、咽和下颌肌张力障碍，或仅有原发性眼睑痉挛;无服抗精神病药史。
（4）扭转痉挛：表现快速、刻板重复的不自主运动，无服用抗精神病药史。

治疗

目前无一致的有效治疗方法，主要在于预防。尽可能避免服用任何DA-R阻断剂，除必须使用外，如抑郁、焦虑、胃肠疾病及偏头痛和睡眠障碍等其他神经疾病可换用其他药物治疗。尽可能使用非典型抗精神病药如奎硫平、利培酮以及氯氮平(据报道43%不显疗效病例中会有效)，其他如齐拉西酮和阿立哌唑尚需要更多的证据证实其有效性和安全性；并尽量使用最低有效量。用药过程中要监测TD发生的可能性，有研究提示TD患者血清肌酸磷酸激酶(CPK)水平升高，而且与TD的严重程度相关，故血清CPK水平对TD的预防有一定提示作用。在精神分裂症治疗期间，定期检查血清CPK并结合患者症状，可早期发现并治疗TD。
一旦患者在服用抗精神病药的同时出现TD，不可骤然停药，应逐渐减低剂量直至停药。症状轻且可耐受者，可先撤除致病药物，暂时不用药物治疗而等待症状自行缓解。
1.药物干预
①拟DA类药：基于DA增敏学说理论基础上产生，如溴隐亭、金刚烷胺。
②DA耗竭剂：一些能减少或耗竭突触前DA储存的药物，有时能减轻TD的严重程度，如丁苯那嗪、利血平等，但其不良反应限制了此类药物的应用。
③抗精神病药：典型抗精神病药如高效价抗精神病药比低效价药物更为有效。对撤药后产生TD的患者应用氟哌啶醇治疗有效率达66％，但疗效往往较为短暂。非典型抗精神病药如氯氮平对TD有一定疗效，随着年龄的增长及症状的加重疗效减退。但国内外均有氯氮平导致TD的个案报道。所以，在使用氯氮平上，仍需要更多的临床研究支持。
④氧自由基清除剂：维生素E起到清除自由基的作用，由此降低了自由基潜在的细胞毒性作用，在TD的预防中可能发挥一定的作用。有研究显示短期治疗有效但长期治疗TD没有明显作用。其原因可能是在TD早期，自由基引起的细胞改变是部分可逆的；但在TD晚期，自由基所造成的损害则导致持久的细胞损伤或死亡，此时给予维生素E不再有效。另外，国内有报道在单独使用维生素E疗效不佳的情况下，联合异丙嗪和地西泮或泰必利效果较好。
⑤钙通道阻滞剂：硝苯地平可能有效，机制可能与阻滞钙离子从肌细胞内释放、抑制肌肉痉挛有关。
⑥NE拮抗剂：普萘洛尔、吲哚洛尔等。可乐定(α2拮抗剂)可治疗肌张力障碍，不良反应相对较少，是一种安全有效的药物。
⑦GABA受体激动剂：如苯二氮革类药，作用机制为苯二氮革受体与GABA受体构成GABA-苯二氮革-氯离子通道复合体，苯二氮革类在此对于GABA介导的递质起易化作用，可视为一种间接的GABA激动剂。有报道称GABA治疗TD有效率为75％，显效率为40％，巴氯芬尤其对轴性痉挛有效。
⑧其他：丙戊酸钠、赛庚啶、褪黑色素、支链氨基酸、精制蝮蛇抗酸酶、电针配合穴位注射、中药等治疗方法取得一定疗效。
2.非药物干预：脑电生物反馈、脑深部电刺激治疗(因其为侵袭性且尚缺乏长期随访，只有在一般处理无效的严重患者中试用)。

预后

60年代认为TD是不可逆的，难以预测好转程度。近年来的一些实验则证明TD是可逆的。尤其是儿童和年轻患者，停药后症状即见减轻。症状程度轻、时间短者，停药后症状消失。即使症状严重而原来估计不可逆者，停药后也会好转乃至消失，而老年人一般不易恢复。TD好转后如再次服药症状可再现。症状缓慢进行者，预后较差。

预防

(1)尽量避免长期或大剂量使用抗精神病药，2种以上药物并用要慎重，可实行“药物假日”籍以减轻药物的积累。但有更多的研究发现这种给药方法要比让患者规律服药(每日服药)具有更高的复发率。因为“药物假日”不但不降低精神分裂症患者TD的发病率，反而增加患者TD的发病率。因此目前一致的观点是“假日给药”维持治疗的方法不町取。
(2)对老年人、妇女及患有脑器质性疾病的患者，不宜使用较大剂量抗精神病药。
(3)避免长期使用抗胆碱药。
(4)尽町能的使用新型抗精神病药物，由于这些药物同时阻断中枢的DA受体和5-HT受体，所以他们又被称为DA/5-HT平衡拮抗剂，这些药物对中枢受体的作用特点与传统抗精神病药相差很大。其基本特征足很少有抗胆碱能副作用，较少的锥体外系副反应，较少出现TD。另外定期检查，及早发现TD症候；一旦出现不可骤然停药，应逐渐减量或改换锥体外系副作崩较小的药物。
(5)有学者提出预防性的使用维牛素E和锂盐町能预防迟发性运动障碍的产生。