脯肽酶缺乏症

本病是由于胶原代谢遗传性缺陷而产生的一种罕见病，属于常染色体隐性遗传，脯氨肽酶为对脯氨酸或羟脯氨酸特异的一个外切肽酶，因该酶的缺乏造成胶原及其他蛋白代谢异常而发病。

别名：脯氨酸肽酶缺乏症

英文名： prolidase deficiency

发病部位：皮肤眼耳鼻咽骨关节的中枢神经系统

就诊科室：神经内科

症状：骨质疏松溃疡斑丘疹紫癜智力发育迟缓

多发人群：所有人群

治疗手段：药物治疗

并发疾病：智力发育迟缓

是否遗传：是

是否传染：否

疾病知识

症状

在婴儿期出现症状，其主要表现为：

①皮肤变脆、溃疡和萎缩性瘢痕样损害，其中以溃疡为最常见，约50％，其特征为主要累及下肢，特别是足部，但也可发生于上肢；

②光敏感和毛细血管扩张（40％），有时伴皮肤瘙痒；

③灰白发（25％）；

④鳞屑性红斑性斑丘疹损害（25％）；

⑤毛细血管变脆而致的紫癜；

⑥皮肤增厚和淋巴水肿，可能系淋巴管的进行性损伤和结瘢而引起。

其他的体征包括智力发育迟钝、智商下降、面部表现异常——特征为前后发际低，长眉、长睫、马鞍鼻、两眼距离过远、双侧眼睑轻度下垂、面部表情迟钝、脾肿大、反复感染（特别是中耳炎、副鼻窦炎、腮腺炎）、肥胖和（或）腹部隆突、轻度关节松弛，腹部皮肤经光镜和电镜检查显示组织基本正常，光镜下弹力纤维形态正常，电镜下胶原纤维正常。

病因

由于本病患者缺乏脯氨酸肽酶，而在其双亲和其他本病可能的基因携带者（杂合子）中其脯氨酸肽酶的水平居于正常（正常纯合子）和受影响的纯合子（患者）之中，并无症状；两性均可患病；且许多病人双亲有血缘关系，故认为本病是通过常染色体隐性遗传的。

本病生化和临床异常的病理生理学仍不清楚，正常时脯氨酸肽酶可将主要在正常胶原降解期释放的脯氨酸和羟脯氨酸等亚氨基二肽进一步分解。它主要分解带有C-终末脯氨酸或羟脯的亚氨基二肽，而剩余的脯氨酸则进行有效的再循环以合成新的蛋白。当脯氨酸肽酶活性丧失时，一方面将造成亚氨基二肽的积累和排泄，产生亚氨基二肽尿；另一方面因脯氨酸再循环的损伤而造成结缔组织代谢的某些障碍。

Arata等认为皮损主要是与皮肤毛细血管、淋巴管及胶原组织的代谢障碍有关。Pierard等提出其皮肤溃疡的基本原因是代谢性的，与局部病变有关。淤血、轻度血管炎、胶原组织结构异常造成微循环损伤而引起溃疡，其中淀粉样物质沉积所致的血管改变是主要的。而Yonemasu等认为免疫球蛋白和其他蛋白的过度生成是引起血管中淀粉样物质沉积的原因。但也有脯氨酸肽酶缺乏而无临床体征的报告。故本病临床症状的发生，可能还有某些附加因素的参与。

检查

实验室检查

（1）一般检查：

可有缺铁性贫血，少数病人有血小板减少、溶血、骨髓细胞增生。免疫球蛋白和血清γ-球蛋白常增高，但染色体检查正常。

（2）血清免疫化学分析：

用二维免疫电泳、火箭免疫电泳和单向免疫扩散法作血清免疫化学分析，可见转铁蛋白、白蛋白和IgM明显下降。而IgA、C1q、α1-酸糖蛋白、α1-抗胰蛋白酶、α1-抗胰凝乳蛋白和血浆铜蓝蛋白升高。

（3）皮肤组织的光镜和电镜观察：

DerKaloustian等用患者腹部正常的皮肤做病理检查，结果发现在光镜下真皮弹性纤维形态正常；电镜下胶原纤维也正常。Pierard等对溃疡，周围皮肤标本用刚果红染色发现在真皮毛细血管周围有嗜酸性无定性物质沉积，偶见血管管腔闭塞。电镜观察此种物质符合淀粉样物质。在电镜下还可见在毛细血管内皮细胞内有直径1μm的致密体。Ogata等也观察皮肤标本见胶原纤维碎裂，排列不规则，但在电镜中见胶原千维结构无明显异常。Leoni等用光镜和电镜观察证实本病有与结缔组织病相关的变化。与对照组比较，其胶原纤维小而不规则，原纤维也变小，但结构正常。弹性蛋白纤维在大小和结构上均有改变。

（4）亚氨基二肽尿和脯氨酸肽酶缺乏

用纸上或薄层色谱法检查患者的尿液可发现有大量的亚氨基二肽。再用离子交换色谱法对尿中排泄的各种亚氨基二肽做进一步的鉴定和定量，可发现其中排出最多的是甘氨酰基脯氨酸，游离脯氨酸的排泄也增加。

用病人的红细胞、白细胞和培养的成纤维细胞作脯氨酸肽酶活性测定试验可证实有脯氨酸肽酶缺乏或其含量仅为正常人的5％以下。脯氨酸肽酶已在正常人的红细胞、白细胞、成纤维细胞、肾、肝、脾、小肠黏膜、心脏、中枢神经系统、肺、血浆和垂体等组织中发现，其活性在肾和细胞中为最大，血浆中最小。它在纯合子中是一种同一亚单位的二聚体，合成它的基因在染色体19上。脯氨酸肽酶缺乏对本病具有确诊价值。

诊断

根据患者的临床表现及实验室检查进行初步诊断。尿检发现有亚氨基二肽诊断即可成立。

治疗

因本病系遗传性疾病，故治疗困难。文献中提到的治疗方法都是针对皮肤溃疡的。

考虑到皮肤溃疡可能与脯氨酸缺乏所引起的胶原合成障碍有关，故曾用过大量脯氨酸口服和局部外用，输红细胞（具有脯氨酸肽酶活性）及胶原酶抑制剂等治疗，但均无效。局部植皮有时可获暂时成功，但最终也均告失败。

预后

鉴于氨苯砜（DDS）可用于治疗许多原因不明的皮肤病，故Ogata等用DDS75mg/d治疗1例病人，结果使小腿溃疡得到好转；锰离子和维生素C是辅氨酸肽酶的辅助因子，可减少亚氨基二肽尿，抑制炎症发生和促进暂时性瘢痕形成，Leorni等用硫酸锰1.18mg/d和维生素Clg/d（兼有刺激胶原合成的作用）治疗1例病人，开始时曾出现溃疡肉芽组织形成，但1~2个月后，逐渐对治疗产生抵抗，而Larregue等治疗1例则获得部分改善。