眼科重症肌无力
眼科重症肌无力又称眼肌型肌无力、 眼科假麻痹性重症肌无力。
别名：
眼科重症肌无力症
眼肌型肌无力
myasthenic pseudoparalysis of ophthalmology
眼科假麻痹性重症肌无力
OMG
英文名：
Ocular type myasthenia
发病部位：
眼肌
就诊科室：
眼科
症状：
眼肌麻痹
复视
多发人群：
十岁之前的儿童和四十岁之后的男性
治疗手段：
综合治疗
并发疾病：
肌无力危象
是否遗传：
不确定
是否传染：
否
疾病知识
症状
通常上睑下垂在OMG患者中最为常见，可累及单侧或双侧，多不对称且时有波动，其次为眼肌麻痹和复视。由于中枢神经系统能够通过额外增加神经元刺激以代偿无力的一侧，因此可导致健侧肌肉的过度收缩（即所谓Hering法则），由于中枢神经系统能够通过额外增加神经元刺激以代偿无力的一侧，因此可导致健侧肌肉的过度收缩，而与之相关的体征可能有助于OMG的诊断，例如用手将oMG患者下垂眼睑上抬，健侧眼裂变小；而双眼凝视时，健侧出现分离性眼球震颤等。此外上述症状还可合并眼轮匝肌无力，其体征包括下睑外翻、“兔眼征”和“巩膜露白征”等，在这种情况下高度怀疑OMG。
病因
眼外肌从组织形态、电生理、生化代谢和免疫反应等方面均不同于骨骼肌，也可能正是这些特性决定了其在重症肌无力（MG）中的易感性。首先，眼外肌中的AChR包括胚胎型和成熟型，而骨骼肌中仅有成熟型，两型的区别在于胚胎型包含γ亚单位，而成熟型则表达ε亚单位；其次，眼外肌肌纤维中80%为的单神经支配肌纤维，其余20%为眼外肌特有的多神经支配肌纤维，其中前者的终板形态及微小终板电位波幅与骨骼肌相似，而后者则根本不具备动作电位，运动幅度仅仅取决于终板电位所致突触后膜去极化的程度；再次，眼外肌接受神经刺激的激活频率与眼球位置相关，可达100-600Hz之间，而骨骼肌的激活频率通常仅为5Hz，最多不超过150Hz，这就使得眼外肌的安全因子 即神经冲动所致的终板电位与肌肉运动所须的动作电位的差值）远远低于骨骼肌[3]；最后，与眼外肌的高代谢相关的高血流量导致局部免疫细胞和抗体数量的增加，而调控补体活化的补体调节因子，如膜辅助蛋白、衰变加速因子、膜反应性溶解抑制物和补体受体1相关蛋白y等表达和活性却不及骨骼肌。 OMG的发展有赖于抗AChR CD4+T细胞的活化，及其与B细胞相互作用产生高亲和力的特异性AChR抗体。Wang等[5][6]研究发现，尽管oMG和gMG患者的抗AChR CD4+T细胞均能识别所有的AChR亚单位，但对于亚单位上抗原多肽的识别仍存在一定差异，其中OMG患者对于γ亚单位和ε亚单位上抗原多肽的识别范围就分别多于和少于gMG患者；进一步的研究还发现，OMG患者抗AChR CD4+T细胞对于抗原多肽的识别并不稳定，同一病人不同时期的检测结果不尽相同，且细胞反应强度普遍偏低，而OMG患者抗AChR CD4+T细胞识别抗原多肽的数量随病程逐渐增加，反应持久和稳定，强度也远高于OMG患者。病理检查则证实，OMG患者的骨骼肌中可以检测到免疫球蛋白和补体的沉积，并可导致AChR数量的减少，出现与GMG相同的终板电位和超微结构改变[7]。上述实验提示，OMG患者可能在一定程度上仍然保留部分免疫耐受机制，但随着细胞反应的逐渐稳定和持续增强，最终出现骨骼肌症状并转化成为OMG，与之相关的免疫机制仍有待于深入的研究。
检查
1、肌无力疲劳试验：
令病人反复睁闭眼睛50次，眼睑下垂明显加重者为阳性。
令病人反复睁闭眼睛50次，眼睑下垂明显加重者为阳性。
2、药物试验 ：
抗胆碱酯酶药物阻滞乙酰胆碱在突触裂水解，延长它的作用和增强乙酰胆碱受体的相互作用的能力，升高微小终板电位，增加神经肌肉传导的安全系数。这些药物能缓解或减轻重症肌无力病人的临床症状和电生理异常，最常用的抗胆碱酯酶药是腾喜龙，它的作用短暂，对95%重症肌无力病例有效。阳性反应则可确诊，个别病例反应阴性，但不能排除重症肌无力的诊断。建议傍晚或运动后在肌无力最重时才作此检查。眼肌对此药物最不敏感，故对局限于眼肌的重症肌无力病例难以做出诊断。 静注2～10mg腾喜龙，初量2mg作敏感试验，为对正服抗胆碱酯酶药的病人，避免出现增加胆碱能的肌无力症状，作此检查时，应准备好处理过敏反应和呼吸并发症。阳性反应一般采用三联盲目的方法，用生理盐水和烟碱酸作对照。腾喜龙引起轻度头痛、发热感、烟碱酸可重复某些症状，但不影响神经肌肉传导，所以是比较理想的对照药。 如反应短暂，用常规床旁技术不易作记录时，可用长效的抗胆碱酯酶药物，它们有较长的潜伏期和作用期。新斯的明1.5mg肌注，10～30min内可改善症状，持续4h。如反应仍不肯定，则可作长期试验，口报抗胆碱酯酶药数周。
抗胆碱酯酶药物阻滞乙酰胆碱在突触裂水解，延长它的作用和增强乙酰胆碱受体的相互作用的能力，升高微小终板电位，增加神经肌肉传导的安全系数。这些药物能缓解或减轻重症肌无力病人的临床症状和电生理异常，最常用的抗胆碱酯酶药是腾喜龙，它的作用短暂，对95%重症肌无力病例有效。阳性反应则可确诊，个别病例反应阴性，但不能排除重症肌无力的诊断。建议傍晚或运动后在肌无力最重时才作此检查。眼肌对此药物最不敏感，故对局限于眼肌的重症肌无力病例难以做出诊断。 静注2～10mg腾喜龙，初量2mg作敏感试验，为对正服抗胆碱酯酶药的病人，避免出现增加胆碱能的肌无力症状，作此检查时，应准备好处理过敏反应和呼吸并发症。阳性反应一般采用三联盲目的方法，用生理盐水和烟碱酸作对照。腾喜龙引起轻度头痛、发热感、烟碱酸可重复某些症状，但不影响神经肌肉传导，所以是比较理想的对照药。 如反应短暂，用常规床旁技术不易作记录时，可用长效的抗胆碱酯酶药物，它们有较长的潜伏期和作用期。新斯的明1.5mg肌注，10～30min内可改善症状，持续4h。如反应仍不肯定，则可作长期试验，口报抗胆碱酯酶药数周。
3、血清学检查
重症肌无力病人血清中含有许多非特异性抗体，包括抗横纹肌、抗核、抗甲状腺、抗胃壁、抗产生精子和抗神经元的抗体，可测定其含量供诊断作参考。 此外，还可进行血清免疫球蛋白检查，包括IgG、IgA、IgM、C3、补体测定等免疫学检查，均有助于重症肌无力的诊断。
重症肌无力病人血清中含有许多非特异性抗体，包括抗横纹肌、抗核、抗甲状腺、抗胃壁、抗产生精子和抗神经元的抗体，可测定其含量供诊断作参考。 此外，还可进行血清免疫球蛋白检查，包括IgG、IgA、IgM、C3、补体测定等免疫学检查，均有助于重症肌无力的诊断。
4、电生理检查
1）神经重复频率刺激试验：低频（低于10Hz／s）或高频（高于10Hz／s ）刺激，肌肉诱发电位的波幅均递减，尤以前第4～5波的递减对诊断价值更大。前者递减超过10％，后者超过30％以上者为阳性。
2）单纤维肌电图：用单根纤维针电极，插在同一运动神经支配的二根肌纤维之间。两个活动电位之间潜伏期的各种形式以颤抖来表示。颤抖延长，＞50μs 者属阳性。
3）镫骨反射衰减：也被用来诊断重症肌无力，对眼型高度敏感，但对全身型反应差。
1）神经重复频率刺激试验：低频（低于10Hz／s）或高频（高于10Hz／s ）刺激，肌肉诱发电位的波幅均递减，尤以前第4～5波的递减对诊断价值更大。前者递减超过10％，后者超过30％以上者为阳性。
2）单纤维肌电图：用单根纤维针电极，插在同一运动神经支配的二根肌纤维之间。两个活动电位之间潜伏期的各种形式以颤抖来表示。颤抖延长，＞50μs 者属阳性。
3）镫骨反射衰减：也被用来诊断重症肌无力，对眼型高度敏感，但对全身型反应差。
诊断
主要根据病史临床症状体征（上睑下垂、眼肌麻痹和复视、眼轮匝肌无力下睑外翻、“兔眼征”和“巩膜露白征”等）以及相关的临床检查如肌无力疲劳试验、药物试验、血清学检查、电生理检查明确诊断。
治疗
1、oMG的治疗目标包括：⑴改善眼部临床症状，⑵防止转化成为gMG。目前最常使用抗胆碱酯酶药物如溴吡斯的明等改善临床症状，起始剂量为30-60mg 3次/日，之后可逐渐加量至90-120 mg 4-6次/日，仅有20-40%的oMG患者能够达到较为满意的疗效，副作用包括消化道痉挛、腹泻等，发生率可达34%。单独使用抗胆碱酯酶药物并不能改变oMG的自然病程，也无法有效地防止向gMG的转化，因此仍须合并其它治疗措施。
2、皮质类固醇类药物可能通过抑制抗AChR CD4+T细胞反应、减少特异性AChR抗体产生、以及促进神经肌肉接头终板结构和AChR重新合成等途径发挥作用。尽管多数回顾性研究表明，口服皮质类固醇类药物如强的松治疗新近发生的oMG患者，相比于单纯使用抗胆碱酯酶药物或无治疗者，既可以明显改善眼部症状，又能够有效地预防起病2年内向gMG的转化，但目前仍然缺乏相应的前瞻性随机对照的研究结论。强的松起始剂量依照症状情况在25mg/隔日到50mg/日之间选择，或者从10-20mg 1次/日起，每3日增加5-10mg，直至症状改善或达到60-80mg/日。通常2-4周症状明显改善后开始缓慢减药，每2周减少5-10mg，3-6个月时间减至最小有效维持剂量2.5-10mg/日，过快减量可能导致复发。多数病人需常年维持低剂量用药，当维持剂量大于0.25mg/kg/日时，可能增加类固醇药物的并发症，如糖尿病、骨质疏松、感染、胃肠道出血和高血压等。病程较长的oMG患者，由于其转化为gMG的危险性相对很低，因此治疗使用最低有效剂量，以改善临床症状为主
3、对于少数症状没有改善或不能耐受皮质类固醇副作用的oMG患者，可参照gMG患者的治疗方案使用免疫抑制药物。常用的硫唑嘌呤主要通过干扰嘌呤代谢，影响T、B细胞增殖，抑制促炎细胞因子的产生。通常起始剂量2.5-3mg/kg/日，维持剂量1-2mg/kg/日。临床观察表明使用硫唑嘌呤不仅能够改善症状、减少皮质类固醇药物的用量，而且也能有效地的防止向gMG的转化[20]。常见的副作用包括粒细胞和血小板减少、转氨酶升高、胃肠道不适、感染等。其它免疫抑制药物如环孢霉素、环磷酰胺、FK-506等极少在oMG患者中使用，而血浆交换和大剂量免疫球蛋白作为短期治疗措施亦不推荐使用
4、胸腺切除术在oMG的治疗中备受争议，目前多以术后自发缓解情况作为评价手术效果的指标。除明确合并胸腺瘤外，一般不主张在oMG患者中开展胸腺切除手术，特别是对于青少年患者。但也有少数学者认为oMG胸腺切除术防止gMG转化的意义可能更甚于改善临床症状，而目前的相关研究中，手术时机的选择可能影响了试验结果，因此主张在oMG发病早期即行胸腺切除手术，并通过前瞻性随机对照试验深入探讨。
预后
眼肌型MG患者中10%-20%可自愈，20%-30%始终局限于眼外肌，而在其余的50%-70%中，绝大多数（>85%）可能在起病3年内逐渐累及延髓和肢体肌肉，发展成全身型MG。约2/3的患者在发病1年内疾病严重程度达到高峰，20%左右的患者在发病1年内出现MG危象。
预防
注意休息，避免用眼过度。坚持做眼保健操。激素在预防单纯眼肌型重症肌无力向全身型重症肌无力转化中的可能作用。
健康问答
科普文章
参考资料
李海峰、张贤军 ——神经指南：欧洲神经病学联盟眼肌型重症肌无力治疗指南（摘要）—— 中国神经免疫学和神经病学杂志 2015年2月22卷2期.
王维治 、刘卫彬——【专论】重症肌无力管理国际共识(2016)解读——中华神经科杂志, 2017,50(02): 83-87.
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