原发性骨髓纤维化
原发性骨髓纤维是骨髓增殖性肿瘤的一种，主要表现为骨髓中巨核细胞和粒细胞显著增生伴反应性结缔组织沉积，伴髓外造血。特点是起病缓慢，脾常明显肿大，外周血中出现幼红和幼粒细胞，骨髓穿刺常干抽和骨髓增生低下。
别名：
骨髓纤维化
原发骨髓纤维化
英文名：
primary myelofibrosis，PMF
发病部位：
血液系统
就诊科室：
血液科
多发人群：
中老年人
治疗手段：
药物治疗
脾切除术
是否遗传：
否
是否传染：
否
疾病知识
症状
本病大多在50~70岁见发病。起病缓慢，约30%患者诊断时无自觉症状或仅表现有乏力、多汗、消瘦、体重减轻及脾大引起上腹闷胀感等。严重的患者可有骨痛、发热、贫血、出血，因高尿酸血症有4%的患者可引起肾结石，40%引起痛风性关节炎。个别患者因耳骨硬化可致听力减退。发热多数可由感染引起，可有原因不明的腹泻。由于髓外造血可引起相应器官的症状，几乎所有患者均有脾大，有的报道脾大速度每年1cm，约50%的患者就诊时脾大已达盆腔，质地中等硬。脾不大者罕见。脾大与脾血流量增加、肝内血流阻力增高及脾髓外造血有关。50%~70%的患者有肝大，为轻到中度肿大，个别的可达脐下，质坚硬而不痛，表面光滑。约10%~20%的病例合并肝硬化，由于肝血窦周围血管阻塞及肝窦髓外造血引起没静脉血流量增加所致。因肝静脉或门静脉内血栓形成可导致门静脉高压或Budd-Chiari综合征。胸骨压痛少见。面色苍白与贫血程度有关。少数患者有无效红细胞生成可有黄疸。因为淋巴结极少有髓外造血灶，故肿大不明显。
病因
本病系多能干细胞恶性克隆性疾病，骨髓纤维的程度和髓外造血的范围并不相关，纤维组织增生发生在骨髓、脾、肝髓外造血的周围。
检查
（一）血象：大多数患者就诊时均有轻重不等的贫血，晚期可有严重的贫血，通常属于正细胞正色素型。成熟红细胞有显著泪滴样改变及异形。贫血的原因可由于脾大、脾功能亢进，红细胞破坏增加以及部分患者长期大量红细胞增生，继发叶酸缺乏所致。网织红细胞比例轻度增多，在2%~5%之间。约70%的患者外周血中有出现幼粒、幼红细胞，也是本病的特征之一。
白细胞计数多增加，一般在(10～30)×10^9/L，很少超过50×10^9/L，少数患者白细胞可减少到(2～2)×10^9/L，分类中以成熟中性粒细胞为主，也可见到中幼粒、晚幼粒细胞，甚至原粒细胞和早幼粒细胞。嗜酸性粒细胞或嗜碱性粒细胞轻度增加。
血小板计数高低不一，约1/3的病例血小板增加，个别可达1000×10^9/L。外周血中可见到大而畸形的血小板，偶见巨核细胞碎片或巨核细胞，血小板的功能有缺陷。
（二）骨髓检查：骨髓穿刺约有1/3的病例“干抽”现象。骨髓涂片有核细胞常增生低下，也可为增生象。骨髓活检见到大量网状纤维组织为诊断本病的依据。根据骨髓中保留的造血组织和纤维组织增生的程度不同，骨髓病理改变可分为三期：早期全血细胞增生期伴有纤维组织增生；中期骨髓萎缩与纤维化期；晚期骨髓纤维化和骨质硬化期。
（三）脾穿刺液涂片：显示淋巴细胞和粒、红、巨核三系细胞均增生。脾穿刺涂片诊断价值较大，但有出血风险，必须慎重考虑。
（四）肝穿刺与活检：如同脾一样的有髓外造血。在肝窦中见到幼稚红细胞及巨核细胞；幼稚粒细胞在门脉区多见。
（五）X线检查：约50%的病例X线检查有骨质硬化征象，骨质密度不均匀性增加，伴有斑点状透亮去，形成所谓“毛玻璃”样改变；也可见到骨质疏松，新骨形成及骨膜花边样增厚。骨质变化好发于长骨的干骺端、脊椎、骨盆、下肢的长骨、肱骨、肋骨等尤为明显，部分病例也有颅骨变化。
（六）放射性核素骨髓扫描：放射性胶体为骨内红髓、脾、肝等扫描摄取而出现放射性浓集区。骨髓纤维化的患者肝、脾髓外造血区积累了大量放射核素，长骨近端等有纤维组织增生改变的红髓则不能显示放射浓集区。
（七）染色体检查：约半数染色体不正常，常见为C组染色体呈三体，也可有del（13q）、del（20q）。Ph染色体阴性。
（八）其他：血清碱性磷酸酶、尿酸、乳酸脱氢酶、维生素B12及组胺均见增高。2/3的慢性病例血清碱性磷酸酶因骨病改变增加，但随着病程进展逐渐降低。
诊断
2008年WHO提出的诊断标准：
主要标准：
①巨核细胞增生和聚集伴异形（巨核细胞大小不一，核浆比例不一致，染色质浓集，球状或不规则折叠），常伴网状和（或）胶原纤维增生。如网状纤维增生阙如，巨核细胞的改变必须伴有骨髓细胞的增生，主要是粒系增生，红系增生减少（纤维化前期）
②除外PV、BCR-ABL1阳性CML、MDS或其他髓系肿瘤。
③有JAK2V617F突变或其他克隆性标记，如缺乏克隆性标记，则需除外感染、自身免疫性疾病或其他慢性炎症性疾病、毛细胞白血病或其他淋巴系肿瘤、转移性肿瘤或慢性中毒性骨髓病。
次要标准：
①幼稚粒细胞、有核红细胞；②血清LDH水平增高；③贫血；④脾大。
符合三项主要标准和两项次要标准即可诊断。
PMF临床上可分为两期：
纤维化前期：骨髓增生，缺乏或只有轻度网状纤维增生；
纤维化期：出现肝脾大、幼粒-幼红细胞贫血、泪滴样红细胞、骨髓显著网状或胶原纤维增生，并常有骨硬化表现。
治疗
目前对骨髓纤维的治疗缺少特效的措施。治疗应根据骨髓纤维组织增生的程度及临床表现，给予相应的措施。
（一）纠正贫血：严重贫血可输注红细胞，要求血细胞比容保持在0.25以上。雄激素类药有改善骨髓造血功能的作用。合并有溶血或血清中找到免疫复合物或自身抗体者，可给予泼尼松治疗。红细胞水平低者可用人重组EPO。
（二）细胞毒药物治疗：细胞毒药物除可以抑制骨髓造血组织的异常增殖，亦可以抑制免疫发病机制，从而防止骨髓纤维组织的进一步发展。一般用于脾大，骨髓处于增生阶段，周围血细胞稍多的病例。常用的药物有：苯丁酸氮芥联合泼尼松、羟基脲、白消安或6-巯基嘌呤。
（三）脾切除术：一般仅限于：巨脾有明显的压迫症状或出现脾梗死引起的持续性疼痛；由于脾功能亢进引起顽固性溶血或血小板减少，经药物治疗无效且需长期反复输血但造血功能尚未完全丧失者；伴有门静脉高压并发食管静脉曲张破裂出血者。对血小板数偏高者，术后容易发生静脉内血栓，一般视为手术禁忌证。晚期骨髓纤维化合并活动性肝病者，因手术后死亡率高达7.5%~25.7%，亦不应考虑脾切除术。
（四）脾区照射：对明显脾大者，照射后可使症状减轻，脾缩小，但疗效短暂，4~6个月后脾又肿大，且有使周围血象进一步降低的副作用。
（五）干扰素-α：有抑制正常粒系祖细胞和巨核细胞增殖作用，常用干扰素α-2b治疗，但仅少数病例临床症状及体征取得一定程度的缓解。
（六）1,25二羟维生素D3：可以抑制巨核细胞的增殖并诱导髓细胞向单核细胞及巨噬细胞转化，从而促使胶原纤维形成减少及裂解增加，剂量0.25~1μg/d。个别病例服药后血红蛋白及血小板数可有所增高，其确切疗效有待积累更多的临床资料。本药可引起血钙增高等不良反应，服药期间应定期随访测定血钙、血磷。
（七）造血干细胞移植：近来认为造血干细胞移植是有希望的治疗。同基因或异基因移植均可以改变骨髓纤维化的进程，而且存在移植物抗纤维化的作用。个别病例移植成功后骨髓纤维组织消失，且疗效不受纤维组织增生程度的影响。因移植相关的不良反应和患者的基础情况差及年龄较大等而不能广泛开展。非清髓性造血干细胞移植可以放宽移植的适应证。
（八）新疗法：目前处于研发中JAK2抑制剂都用于伴有中危或高危因素的PMF，取得一定疗效。由于这些药物对JAK2突变没有特异性，虽然患者对这些药物有相当好耐受性，但缺乏远期非血液毒性资料。所以对JAK2抑制剂在PMF治疗中的地位尚难以确立。信号传导抑制剂如替匹法尼等是一种免疫调节剂，它具有更好的抗癌和调节细胞因子活性的作用。与沙利度胺和来那度胺相比，其毒性作用更低。该药在治疗MF相关的贫血方面前景看好。依维莫司是一种mTOR抑制剂，它可以有效防止JAK2V617F突变细胞的体外增殖。在I期及II期的临床实验中证实有良好的疗效。
（九）其他：有报告用大剂量甲基泼尼松治疗，可使贫血改善、脾缩小。也有报道用免疫抑制剂：环孢素A、硫唑嘌呤、大剂量免疫球蛋白静脉滴注可改善症状。
预后
有一项包括793例患者的病例分析中，低危、中危-1、中危-2及高危组的中位生存时间分别为85、78和16个月。约有8%~20%的患者最后演变为急性白血病，死因多为严重感染、出血、心力衰竭。
预防
减少或避免有害物质如电离辐射、苯、甲醛的接触。
健康问答
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原发性骨髓纤维化的常见临床表现有哪些
本病起病缓慢，约30%患者诊断时无自觉症状或仅表现有乏力、多汗、消瘦、体重减轻及脾大引起上腹闷胀感等。严重的患者可有骨痛、发热、贫血...、出血，因高尿酸血症有4%的患者可引起肾结石，40%引起痛风性关节炎。个别患者因耳骨硬化可致听力减退。发热多数可由感染引起，可有原因不明的腹泻。由于髓外造血可引起相应器官的症状，几乎所有患者均有脾大，有的报道脾大速度每年1cm，约50%的患者就诊时脾大已达盆腔，质地中等硬。脾不大者罕见。脾大与脾血流量增加、肝内血流阻力增高及脾髓外造血有关。50%~70%的患者有肝大，为轻到中度肿大，个别的可达脐下，质坚硬而不痛，表面光滑。约10%~20%的病例合并肝硬化，由于肝血窦周围血管阻塞及肝窦髓外造血引起没静脉血流量增加所致。因肝静脉或门静脉内血栓形成可导致门静脉高压或Budd-Chiari综合征。胸骨压痛少见。面色苍白与贫血程度有关。少数患者有无效红细胞生成可有黄疸。因为淋巴结极少有髓外造血灶，故肿大不明显。下拉查看详情
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