成骨不全
成骨不全又称脆骨症或称脆骨-蓝巩膜-耳聋综合征，是以骨脆弱、骨畸形、蓝色巩膜、牙齿发育不良、身材矮小等为临床特征的常染色体显性或隐性遗传性代谢性骨病。
疾病知识
症状
1.患儿出生时90%以上有蓝色巩膜，虽身材无明显矮小，但多次骨折可致使肢体较短而呈不同程度的矮小畸形，可有牙齿异常，关节松弛，多汗和体温异常，皮下出血，瘢痕体质以及便秘和呼吸困难等。40岁后可发生眩晕、耳鸣甚至耳聋。尚可有中枢神经受累和早发关节退变症状。
2.由 Sillence依据成骨不全的临床表现提出四型:
2.由 Sillence依据成骨不全的临床表现提出四型:
(1)I型病情最轻患者存活时间可以很长, 临床特点主要
有骨质疏松,多发骨折和蓝巩膜, 骨折主要出现在新生儿期,子宫内骨折或成年后骨折均少见
(2)II型病情最重，临床特点为患儿多在出生前或出生后
短期内死亡，严重的骨质脆弱，矿化不良，串珠肋，长骨短缩和多发骨折均可在本型中见到
(3)III型病情较II型稍轻，该型可以不出现蓝巩膜， 其特点
为骨折发生率和临床表现严重程度随时间延长而加重，只有
少数病例可以活到成年
(4)Ⅳ型可以没有蓝巩膜，临床表现与I型类似， 其特点为
成年后肢体短缩和相关症状更加明显。
3.后来的临床实践中有学者发现了以上四
型成骨不全以外的其他类型病变，因此在此基础上又增加了四个新的类型：
(1)V型主要特点为创伤或手术后骨痂增生肥大,易误诊
为软骨肉瘤,骨间膜有钙化倾向,可继发桡骨头脱位及前臂
旋前、旋后受限。
(2)VI型主要特点为存在矿化缺陷与骨软化类似
(3)VII型主
要特征为存在畸形和脆骨倾向
(4)Ⅷ型为存在生长和矿化缺陷
近期，有文献根据不同致病基因，已将OI分到15型之多。
病因
1.成骨不全的发生主要是由于形成I型胶原的2种肽链之一的编码基因发生突变而引起，近年发现参与I型胶原纤维的翻译后修饰、分泌及维持胶原稳定的基因突变均可导致成骨不全。
2.成骨不全是一组以骨1型胶原结构和功能异常所致的代谢性骨病，约90%的成骨不全是由于I型胶原α1链（COL1A1）和α2链（COL1A2）基因突变所致。COL1A1和COL1A2基因位于17号和7号染色体上，已发现的突变类型超过800种。不太常见的中度至重度型的OI，Ⅴ型和Ⅵ型OI，和Ⅰ型胶原基因的突变无关。引起这两类OI的特定基因突变尚未被确定。可能的基因包括可以帮助控制骨发育和骨形成的基因。不到10%的OI病例被认为是由位于胶原通道上的基因隐性突变引起的。已确定的有发生在脯氨酸羟化酶(LEPRE1)和软骨相关蛋白(CRTAP)上的基因突变。 迄今为止，国际上共发现19个基因的突变可导致OI，其中包括COL1A1、COL1A2、BMP1、CREB3L1、CRTAP、FKBP10、IFITM5、LEPRE1、PLS3、PLOD2、PPIB、SERPINF1、SERPINH1、SP7、TMEM38B、WNT1、P4HB、SEC24D和SPARC基因（http://www.le.ac.uk/genetics/collagen/index.html），而国内，近年发现的成骨不全基因主要有COL1A1、COL1A2、LEPRE1、IFITM5、FKBP10，TMEM38B和SEC24D 。
检查
1.X光：
X光能够检查出骨量减少（即低骨密度），骨折（新发骨折、无临床症状的骨折，或者从前治愈的骨折），长骨的弓形突出，脊椎压缩，以及颅骨缝内的缝间骨。缝间骨是颅骨内小的骨岛，该处正常本应是一个完整的骨片，大约60%患有OI的患者的颅内都有缝间骨。患有某些其他病症的婴儿也可能会有缝间骨。对超声和基因检测未能明确诊断但仍存在高度可能性的成骨不全病例可采用子宫X线成像
X光能够检查出骨量减少（即低骨密度），骨折（新发骨折、无临床症状的骨折，或者从前治愈的骨折），长骨的弓形突出，脊椎压缩，以及颅骨缝内的缝间骨。缝间骨是颅骨内小的骨岛，该处正常本应是一个完整的骨片，大约60%患有OI的患者的颅内都有缝间骨。患有某些其他病症的婴儿也可能会有缝间骨。对超声和基因检测未能明确诊断但仍存在高度可能性的成骨不全病例可采用子宫X线成像
2.超声检查：
超声作为一种无创性检查方法，一直被用作成骨不全患儿的产前筛查
3.实验室检查：
患者血钙、磷和ALP一般正常，少数病人ALP也可增高，尿羟脯氨酸增高，部分伴氨基酸尿和粘多糖尿。有2/3的患者血清T4升高。由于甲状腺素增高，白细胞氧化代谢亢进，可有血小板聚集障碍。I型前胶原C端前肽（PICP）排出量明显降低，PICP是了解I型胶原合成的较好指标。其他生化指标如ALP、骨钙素、尿羟脯氨酸等稍升高。这表明，OI病人的主要改变是I型胶原合成障碍，同时也伴有继发性矿化不良和骨微结构失常。
超声作为一种无创性检查方法，一直被用作成骨不全患儿的产前筛查
3.实验室检查：
患者血钙、磷和ALP一般正常，少数病人ALP也可增高，尿羟脯氨酸增高，部分伴氨基酸尿和粘多糖尿。有2/3的患者血清T4升高。由于甲状腺素增高，白细胞氧化代谢亢进，可有血小板聚集障碍。I型前胶原C端前肽（PICP）排出量明显降低，PICP是了解I型胶原合成的较好指标。其他生化指标如ALP、骨钙素、尿羟脯氨酸等稍升高。这表明，OI病人的主要改变是I型胶原合成障碍，同时也伴有继发性矿化不良和骨微结构失常。
4.基因检测
有助于病因诊断。可以确定：
1）父母是否患有先前未被诊断出的成骨不全症疾病；
2）父母是否是显性OI基因突变的亲本嵌合体；
3）双亲或其所生子女是否是隐性OI基因的携带者。
有助于病因诊断。可以确定：
1）父母是否患有先前未被诊断出的成骨不全症疾病；
2）父母是否是显性OI基因突变的亲本嵌合体；
3）双亲或其所生子女是否是隐性OI基因的携带者。
对取自血液或是唾液样本或口腔颊粘膜的COL1A1和COL1A2基因进行以脱氧核糖核酸（DNA）为基础的分析，对于未找到COL1A1或COL1A2基因的标本，可以进行BMP1、CREB3L1、CRTAP、FKBP10、IFITM5、LEPRE1、PLS3、PLOD2、PPIB、SERPINF1、SERPINH1、SP7、TMEM38B、WNT1、P4HB、SEC24D和SPARC基因检测，必要时全外显子检测。
5.胶原生化试验：
对取自皮肤样本的培养的成纤维细胞进行以蛋白为基础的分析
对取自皮肤样本的培养的成纤维细胞进行以蛋白为基础的分析
诊断
以下临床诊断依据中四项，如出现二项，特别是前二项，临床诊断即可成立，但病因诊断有赖于COL1A1和COL1A2基因的分析，以及其他少见基因的检测，有时需要用全外显子测序，价格昂贵，主要用于科研。较公认的临床诊断依据是：
1.OP且骨脆性增加；
2.蓝色巩膜；
3.牙质形成不全（dentinogenesis imperfecta）；
4.早熟性耳硬化（premature otosclerosis）。
1.OP且骨脆性增加；
2.蓝色巩膜；
3.牙质形成不全（dentinogenesis imperfecta）；
4.早熟性耳硬化（premature otosclerosis）。
治疗
1.双膦酸盐
双膦酸盐静脉注射或者口服可改善OI患者的预后。临床研究表明，双膦酸盐类药物可以减轻骨痛，增加骨密度，降低骨代谢指标，减少患者骨折再发率，提高患者生存质量。生长不足是成骨不全的临床特征之一。数十年前就已经提出生长激素作为一种可能的治疗药物应用于成骨不全。注射生长激素可产生迟钝的IGF-1样反应，对成骨不全有一定疗效，能促进胶原合成，增加钙含量，增加骨的纵向生长速度，不改变骨龄，减少骨折率。近年，对于成人成骨不全，有研究发现促成骨药物小剂量重组人甲状旁腺激素（特立帕肽）20µg每天皮下注射也是一种新的选择，尤其对I型成骨不全更为有效，可以增加腰椎及髋部骨密度及椎体骨强度。
双膦酸盐静脉注射或者口服可改善OI患者的预后。临床研究表明，双膦酸盐类药物可以减轻骨痛，增加骨密度，降低骨代谢指标，减少患者骨折再发率，提高患者生存质量。生长不足是成骨不全的临床特征之一。数十年前就已经提出生长激素作为一种可能的治疗药物应用于成骨不全。注射生长激素可产生迟钝的IGF-1样反应，对成骨不全有一定疗效，能促进胶原合成，增加钙含量，增加骨的纵向生长速度，不改变骨龄，减少骨折率。近年，对于成人成骨不全，有研究发现促成骨药物小剂量重组人甲状旁腺激素（特立帕肽）20µg每天皮下注射也是一种新的选择，尤其对I型成骨不全更为有效，可以增加腰椎及髋部骨密度及椎体骨强度。
2.支具及手术治疗
支具治疗成骨不全效果有限!仅在一定程度上防止畸形加重。在患者进入 青春期后接受手术矫形可以取得较好的效果。
支具治疗成骨不全效果有限!仅在一定程度上防止畸形加重。在患者进入 青春期后接受手术矫形可以取得较好的效果。
3.干细胞治疗
2004年，Science杂志发表了一项非常有意义的研究，采用从成骨不全患者获得的间充质细胞，用带有正常基因片段的腺病毒载体取代I型胶原突变基因片段，进行干细胞自体移植，获得良好疗效，为将来能治愈成骨不全带来了曙光。
2004年，Science杂志发表了一项非常有意义的研究，采用从成骨不全患者获得的间充质细胞，用带有正常基因片段的腺病毒载体取代I型胶原突变基因片段，进行干细胞自体移植，获得良好疗效，为将来能治愈成骨不全带来了曙光。
4.基因治疗：
当前，国外对成骨不全的基因治疗处于实验阶段，经逆转录病毒转导的成骨不全骨髓间质细胞自体移植后，能在骨组织存活，并具有形成正常软骨和骨组织的能力，可明显改善骨质量，减少骨折，具有广阔的应用前，但现阶段治疗水平有限。
当前，国外对成骨不全的基因治疗处于实验阶段，经逆转录病毒转导的成骨不全骨髓间质细胞自体移植后，能在骨组织存活，并具有形成正常软骨和骨组织的能力，可明显改善骨质量，减少骨折，具有广阔的应用前，但现阶段治疗水平有限。
预后
病情的严重程度，个体差异极大，轻重不等，严重者出现颅骨骨折、脑干受压、心肺功能衰竭，甚至死亡。有的在宫内或出生时即发病,围产期死亡，也有一生都无明显症状。I、Ⅳ型OI患者症状较轻，预后较好，可长期存活。Ⅱ、Ⅲ型OI患者临床症状严重，尤其Ⅱ型患者，其主要死亡原因是心衰、呼吸道并发症或神经损害、颅内出血及意外创伤等。
预防
根据遗传性疾病的预防措施,做好遗传学咨询工作，进行优生优育。
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