朊毒体病
朊毒体病(prion diseases)是一组由变异朊蛋白引起可传递的神经系统变性疾病。亦称朊病毒病或蛋白粒子病。
疾病知识
症状
1.库鲁病
与其他朊毒体病如CJD不同，Kuru有较清晰的临床分期。早期或行走期的特征症状有颤抖、共济失调和姿势不稳。颤抖是库鲁病取名的由来(kuru=shivering)。随着颤抖和共济失调的进展，患者逐渐失去行走能力，进入久坐期。非随意运动包括肌阵挛、舞蹈手足徐动症和肌束颤也在该期出现。痴呆症状起初表现为思维减慢，在疾病后期出现。患者可能表现为对自己的疾病漠不关心。前皮质释放症状、小脑型言语障碍和无法起床标志着疾病的终末期。起病后9——24个月内患者通常因为合并肺炎而死亡。
2.格斯特曼综合征
特征是小脑退行性变症状伴有不同程度的痴呆。十般5年左右发展至死亡。小脑性症状包括动作笨拙、动作失调和共济失调步态。感觉迟钝、反射减退、下肢近端肌肉无力也常是早期症状。GSS一般无肌阵挛表现。由于家族和个体的差异，患者是否出现痴呆及痴呆的程度也不一样。
3.致死性家族性失眠症
患者出现进行性的失眠，失去正常生理节律的睡眠模式，在清醒时可以表现为“白日梦”状态。智力和行为改变包括注意力不集中、记忆力下降、神经错乱和幻觉。明显的痴呆症状很少见。随着病情进展，患者可出现运动障碍如肌阵挛、共济失调和强直。FFI是朊毒体病中唯一可出现家族性自主神经异常和内分泌失调的疾病。家族性自主神经异常可包括多汗、体温过高、心动过速和高血压。内分泌失调包括促肾上腺皮质激素分泌下降、糖皮质激素分泌增多，生长激素、褪黑激素和催乳激素分泌失去正常昼夜变化规律。
4.克雅病
快速进行性智力退化和肌阵挛是sCJD最重要的两个临床特征。根据反映主要受累脑组织部位的神经病理表现，CJD可以分成许多亚型。主要包括视觉的、小脑的、视丘的和纹状体的特征。快速进行性智力退化可表现为痴呆、行为异常和糖皮质激素功能过度增高引起的缺陷。注意力、记忆力和判断力障碍是常见的早期症状。情绪改变如情感淡漠和抑郁比较普遍；欣快、情绪不稳及忧虑则较少见。睡眠障碍也较普遍，并可是起病征兆主主要表现为睡眠过度，也可以表现为失眠。随着疾病发展，痴呆成为绝大部分患者的主要症状并迅速进展，往往一年内死亡。肌阵挛，尤其是受惊易诱发，可在超过90%的患者的病程某一阶段出现，但在疾病早期或晚期如痴呆症状较明显时，无肌阵挛。约2／3的患者出现锥体外束症状如运动功能减退和小脑性症状如眼球震颤、共济失调，20%——40%的患者起病时就出现这类症状。尤其是接受了人促性腺激素和生长激素治疗的医源性cJD患者，更易于在疾病早期就出现孤立的小脑性症状。40% ——80% 的患者查体时可发现皮质脊髓束体征，如反射亢进、Babinski征阳性和强直。年轻sCJD 患者的临床表现与老年患者有所不同。有报道50岁以下的患者与老年患者相比，精神症状更常见，病程更长，与新型克雅病症状接近，但实验室检查、脑脊液蛋白标志和神经影像学都支持sCJD诊断。
5.新型克雅病
与其他朊毒体病如CJD不同，Kuru有较清晰的临床分期。早期或行走期的特征症状有颤抖、共济失调和姿势不稳。颤抖是库鲁病取名的由来(kuru=shivering)。随着颤抖和共济失调的进展，患者逐渐失去行走能力，进入久坐期。非随意运动包括肌阵挛、舞蹈手足徐动症和肌束颤也在该期出现。痴呆症状起初表现为思维减慢，在疾病后期出现。患者可能表现为对自己的疾病漠不关心。前皮质释放症状、小脑型言语障碍和无法起床标志着疾病的终末期。起病后9——24个月内患者通常因为合并肺炎而死亡。
2.格斯特曼综合征
特征是小脑退行性变症状伴有不同程度的痴呆。十般5年左右发展至死亡。小脑性症状包括动作笨拙、动作失调和共济失调步态。感觉迟钝、反射减退、下肢近端肌肉无力也常是早期症状。GSS一般无肌阵挛表现。由于家族和个体的差异，患者是否出现痴呆及痴呆的程度也不一样。
3.致死性家族性失眠症
患者出现进行性的失眠，失去正常生理节律的睡眠模式，在清醒时可以表现为“白日梦”状态。智力和行为改变包括注意力不集中、记忆力下降、神经错乱和幻觉。明显的痴呆症状很少见。随着病情进展，患者可出现运动障碍如肌阵挛、共济失调和强直。FFI是朊毒体病中唯一可出现家族性自主神经异常和内分泌失调的疾病。家族性自主神经异常可包括多汗、体温过高、心动过速和高血压。内分泌失调包括促肾上腺皮质激素分泌下降、糖皮质激素分泌增多，生长激素、褪黑激素和催乳激素分泌失去正常昼夜变化规律。
4.克雅病
快速进行性智力退化和肌阵挛是sCJD最重要的两个临床特征。根据反映主要受累脑组织部位的神经病理表现，CJD可以分成许多亚型。主要包括视觉的、小脑的、视丘的和纹状体的特征。快速进行性智力退化可表现为痴呆、行为异常和糖皮质激素功能过度增高引起的缺陷。注意力、记忆力和判断力障碍是常见的早期症状。情绪改变如情感淡漠和抑郁比较普遍；欣快、情绪不稳及忧虑则较少见。睡眠障碍也较普遍，并可是起病征兆主主要表现为睡眠过度，也可以表现为失眠。随着疾病发展，痴呆成为绝大部分患者的主要症状并迅速进展，往往一年内死亡。肌阵挛，尤其是受惊易诱发，可在超过90%的患者的病程某一阶段出现，但在疾病早期或晚期如痴呆症状较明显时，无肌阵挛。约2／3的患者出现锥体外束症状如运动功能减退和小脑性症状如眼球震颤、共济失调，20%——40%的患者起病时就出现这类症状。尤其是接受了人促性腺激素和生长激素治疗的医源性cJD患者，更易于在疾病早期就出现孤立的小脑性症状。40% ——80% 的患者查体时可发现皮质脊髓束体征，如反射亢进、Babinski征阳性和强直。年轻sCJD 患者的临床表现与老年患者有所不同。有报道50岁以下的患者与老年患者相比，精神症状更常见，病程更长，与新型克雅病症状接近，但实验室检查、脑脊液蛋白标志和神经影像学都支持sCJD诊断。
5.新型克雅病
vCJD与典型sCJD的区别有：
1）出现症状的年龄较轻；
2）疾病进展较慢；
3）临床表现和病程不同；
4）神经病理改变不同。最初报道的vCJD 平均发病年龄是29岁(16——48岁)，而sCJD则是65岁。后来又有74岁的老年vCJD病例报道。虽然两者都是致死性疾病，但vCJD 的平均病程比sCJD 长，两者分别是14个月和4——5个月。与sCJD 不同，vCJD患者常有感觉障碍和精神症状。感觉异常包括感觉迟钝和脸、手、足甚至半侧肢体痛觉减退。最早发现的14例英国患者中，9例是以精神症状起病的；其中抑郁症为主，其他精神症状包括情感淡漠、焦虑和精神病。许多患者有间歇发作而非持续性的妄想。在疾病发展最慢的患者，精神症状和感觉异常可存在于较长的前驱期。一旦出现神经系统症状(通常是共济失调)，疾病就迅速进展，常可出现认知障碍、非随意运动、运动减少、无反应、缄默等症状。向上凝视性麻痹见于50% 的患者，这在其他形式的CJD是很少见。起病时，63%患者首先出现精神症状，15%患者神经症状的出现早于精神症状，两者同时出现的为22%。神经症状通常是在起病4——6个月时出现，最早可表现为步态异常和发音含糊。绝大部分vCJD 患者可有中到重度认知障碍。与散发性CJD类似，vCJD 患者也可有记忆力障碍(包括听觉区和视觉区)和执行功能障碍。
1）出现症状的年龄较轻；
2）疾病进展较慢；
3）临床表现和病程不同；
4）神经病理改变不同。最初报道的vCJD 平均发病年龄是29岁(16——48岁)，而sCJD则是65岁。后来又有74岁的老年vCJD病例报道。虽然两者都是致死性疾病，但vCJD 的平均病程比sCJD 长，两者分别是14个月和4——5个月。与sCJD 不同，vCJD患者常有感觉障碍和精神症状。感觉异常包括感觉迟钝和脸、手、足甚至半侧肢体痛觉减退。最早发现的14例英国患者中，9例是以精神症状起病的；其中抑郁症为主，其他精神症状包括情感淡漠、焦虑和精神病。许多患者有间歇发作而非持续性的妄想。在疾病发展最慢的患者，精神症状和感觉异常可存在于较长的前驱期。一旦出现神经系统症状(通常是共济失调)，疾病就迅速进展，常可出现认知障碍、非随意运动、运动减少、无反应、缄默等症状。向上凝视性麻痹见于50% 的患者，这在其他形式的CJD是很少见。起病时，63%患者首先出现精神症状，15%患者神经症状的出现早于精神症状，两者同时出现的为22%。神经症状通常是在起病4——6个月时出现，最早可表现为步态异常和发音含糊。绝大部分vCJD 患者可有中到重度认知障碍。与散发性CJD类似，vCJD 患者也可有记忆力障碍(包括听觉区和视觉区)和执行功能障碍。
病因
本病由变异朊蛋白引起可传递的神经系统变性疾病。是一种人畜共患的传染性疾病。
(一)传染源
感染朊毒体的人和动物均可成为传染源。
(二)传播途径
1．消化道传播：
(一)传染源
感染朊毒体的人和动物均可成为传染源。
(二)传播途径
1．消化道传播：
人和动物都可通过进食含有朊毒体的宿主组织或加工物而感染。例如，健康牛吃了含有朊毒体的病畜内脏饲料感染疯牛病；人通过进食库鲁病患者的内脏或脑组织感染库鲁病；人因进食疯牛病牛肉而感染新型克雅病。
2．医源性传播：
2．医源性传播：
脑外科患者由于使用受克雅病患者污染的手术器械而感染克雅病；器官移植患者因接受克雅病患者的器官感染克雅病；其他还可通过使用受朊毒体污染的垂体激素、生长激素或促性腺激素而感染克雅病。
(三)人群易感性
普遍易感，感染朊毒体后不能产生保护性抗体。
(四)流行特征
1．库鲁病：
(三)人群易感性
普遍易感，感染朊毒体后不能产生保护性抗体。
(四)流行特征
1．库鲁病：
是第一种被发现并详细研究的传染性神经退行性变疾病，也是人朊毒体病研究的模型。Kuru曾流行于巴布亚新几内亚的原始部落，当地有一种奇特的习俗，即食用已故亲人的脑组织以示对死者的尊敬。一般认为Karu正是通过这种食人习俗在人间传播的。19世纪50年代这种习俗被禁止后，Kuru一度销声匿迹；对巴布亚新几内亚的强化监视系统在1996年7月和2004年6月发现了11例新发的Kuru，提示一些病例的潜伏期可长达50余年之久。
2．格斯特曼综合征：
2．格斯特曼综合征：
是一种少见的人朊毒体病，发病率为每年1——10例／1亿人。好发年龄集中于中年(平均年龄43——48岁)，老年病例也可见报道。
3．致死性家族性失眠症 ：
3．致死性家族性失眠症 ：
最早发现于意大利家庭，目前全世界均有报道。FFI是一种迅速致死性的疾病，平均病程13个月，多见于中年人(平均35——61岁)。
4．克雅病 ：
4．克雅病 ：
是最常见的人朊毒体病，包括散发性(sCJD)、家族性(fCJD)、医源性(iCJD)和新型CJD (vCJD)。绝大部分(85% ——95% )CJD病例是散发性，其余5% ——15%是fCJD，而iCJD病例不足1% 。世界范围内散发性CJD发病率为每年1例／1百万人。平均发病年龄是57——62岁，少数年轻或80岁以上病例也见报道。
5．新型克雅病：
5．新型克雅病：
1996年，因为与牛海绵状脑病(BSE)有关，vCJD的相关报道很快引起全社会对人朊毒体病的广泛关注。至2005年4月为止，全球共报道165例vCJD，其中155例来自英联邦，7例来自法国，爱尔兰、意大利、加拿大和美国各1例。除了意大利的25岁女患者并没有到过英联邦或其他已知发生BSE的国家，其他病例都是出生于已知发生BSE的国家。vCJD 的发病率尚无一致的统计结果。
检查
1.脑脊液
脑脊液(CSF)常规和生化检查基本正常：无细胞数增多，葡萄糖含量正常，约40%患者CSF蛋白可有轻微升高。一种异常蛋白——14-3-3蛋白已成为sCJD敏感性和特异性均较好的诊断指标。检测CSF14-3-3蛋白是重要的辅助检查，但是阴性结果并不能排除诊断，尤其是在可能fCJD或不典型sCJD 患者，而阳性结果偶也可出现在非朊毒体病患者。目前能检测该蛋白的机构很少，即使在美国也仅有国家朊毒体病监测中心可以检测14-3-3蛋白。
2.脑电图
脑电图(EEG)可以为CJD诊断提供较可靠的依据。绝大部分sCJD 患者病程中可出现一种特异性的EEG波形——周期性同步二或三相尖锐复合波。这种波形的特点有：严格的周期性脑电位，长度100—— 600毫秒，间歇500——2000毫秒；允许有泛平或侧向波形；要排除半周期性电活动，必须有连续5个间歇的长度差异<500毫秒。其他朊毒体病的EEG也有异常，但缺乏特异性。
3.影像学
头颅MRI可见局灶性信号增强，与病变部位有关。DWI在显示病灶方面优于常规MRI。头颅CT一般无明显异常。尽管诊断意义不大，但常规MRI或CT 是必需的，因为可以排除缺血性脑梗死、脑出血、原发性和继发性脑肿瘤以及某些炎症性和代谢性疾病。
4.组织病理学
尸检或活检脑组织切片观察，可发现空泡、淀粉样斑块、胶质细胞增生、神经元丢失等。
2.脑电图
脑电图(EEG)可以为CJD诊断提供较可靠的依据。绝大部分sCJD 患者病程中可出现一种特异性的EEG波形——周期性同步二或三相尖锐复合波。这种波形的特点有：严格的周期性脑电位，长度100—— 600毫秒，间歇500——2000毫秒；允许有泛平或侧向波形；要排除半周期性电活动，必须有连续5个间歇的长度差异<500毫秒。其他朊毒体病的EEG也有异常，但缺乏特异性。
3.影像学
头颅MRI可见局灶性信号增强，与病变部位有关。DWI在显示病灶方面优于常规MRI。头颅CT一般无明显异常。尽管诊断意义不大，但常规MRI或CT 是必需的，因为可以排除缺血性脑梗死、脑出血、原发性和继发性脑肿瘤以及某些炎症性和代谢性疾病。
4.组织病理学
尸检或活检脑组织切片观察，可发现空泡、淀粉样斑块、胶质细胞增生、神经元丢失等。
5.免疫组织化学
通过免疫组化染色检查脑组织抗蛋白酶的PrPSc的存在，目前被认为是诊断朊毒体病的金标准。
6.分子生物学
从患者外周血白细胞提取DNA 来对PrP进行分子遗传学分析，通过检测PRNP基因突变，可以诊断家族性的朊毒体病。
通过免疫组化染色检查脑组织抗蛋白酶的PrPSc的存在，目前被认为是诊断朊毒体病的金标准。
6.分子生物学
从患者外周血白细胞提取DNA 来对PrP进行分子遗传学分析，通过检测PRNP基因突变，可以诊断家族性的朊毒体病。
诊断
朊毒体病的生前诊断较为困难，绝大部分病例经在死后病理组织学得以证实。近几年对诊断方法研究有新的进展。
1.流行病学资料
有神经外科手术史或接受过植入性电极脑电图；供者被发现有朊毒体病的器官移植受者；使用过垂体来源激素；或有朊毒体病家族史者等。这些资料对朊毒体病的诊断有较大帮助。
2.临床表现
临床表现：朊毒体病本质上均为中枢神经系统的进行性退行性疾病，具有相似又独特的临床表现，如：共济失调、肌阵挛、痴呆、锥体系或锥体外系阳性征等。
3.实验室检查
特征性的脑电图改变和病理学检查有重要的辅助诊断价值。结合临床表现，如有脑组织的海绵状改变，可作出朊毒体病的临床诊断；若通过免疫组织化学或分子生物学检验证实患者脑组织中PrPSc的存在，则能确立朊毒体病的诊断。
WHO对于散发性CJD的诊断标准如下：
1）疑似病例诊断标准
①进行性痴呆；
②肌阵挛，视觉或小脑性障碍，锥体束或锥体外束功能障碍，运动不能或缄默；
③病程中典型的IEEG改变，和(或)2年内死亡并且CSF中14-3-3蛋白阳性；
④常规检查未提示其他诊断。出现上述临床特征4项中的2项以上。
2）确诊标准除需要以上4项均符合外，还需有以下神经病理学指标5项中的1项以上：
①神经元丢失，胶质细胞增生，海绵状退行性变或脑组织免疫组化PrPSc阳性斑块；
②预先用蛋白激酶K处理(消除正常PrPC反应)后，染色见PrPSc阳性；
③预先用蛋白激酶处理后，脑组织行组织印迹见PrPSc阳性；
④患者脑组织注射到实验动物后可引起特征性神经退行性疾病；
⑤检测到PRNP基因突变的存在。
鉴别诊断
朊毒体感染本质上均为中枢神经系统的进行性退行性疾病，具有相似又独特的临床表现(见临床表现)。病理学检查及通过免疫组化或分子生物学技术证实患者脑组织中PrP-Sc的存在，则能确诊朊毒体病。朊毒体感染应注意与其他神经系统疾病，如：阿尔茨海默病、多发性硬化等相鉴别，其鉴别要点在于脑组织是否存在海绵状改变和PrPSc。
1.流行病学资料
有神经外科手术史或接受过植入性电极脑电图；供者被发现有朊毒体病的器官移植受者；使用过垂体来源激素；或有朊毒体病家族史者等。这些资料对朊毒体病的诊断有较大帮助。
2.临床表现
临床表现：朊毒体病本质上均为中枢神经系统的进行性退行性疾病，具有相似又独特的临床表现，如：共济失调、肌阵挛、痴呆、锥体系或锥体外系阳性征等。
3.实验室检查
特征性的脑电图改变和病理学检查有重要的辅助诊断价值。结合临床表现，如有脑组织的海绵状改变，可作出朊毒体病的临床诊断；若通过免疫组织化学或分子生物学检验证实患者脑组织中PrPSc的存在，则能确立朊毒体病的诊断。
WHO对于散发性CJD的诊断标准如下：
1）疑似病例诊断标准
①进行性痴呆；
②肌阵挛，视觉或小脑性障碍，锥体束或锥体外束功能障碍，运动不能或缄默；
③病程中典型的IEEG改变，和(或)2年内死亡并且CSF中14-3-3蛋白阳性；
④常规检查未提示其他诊断。出现上述临床特征4项中的2项以上。
2）确诊标准除需要以上4项均符合外，还需有以下神经病理学指标5项中的1项以上：
①神经元丢失，胶质细胞增生，海绵状退行性变或脑组织免疫组化PrPSc阳性斑块；
②预先用蛋白激酶K处理(消除正常PrPC反应)后，染色见PrPSc阳性；
③预先用蛋白激酶处理后，脑组织行组织印迹见PrPSc阳性；
④患者脑组织注射到实验动物后可引起特征性神经退行性疾病；
⑤检测到PRNP基因突变的存在。
鉴别诊断
朊毒体感染本质上均为中枢神经系统的进行性退行性疾病，具有相似又独特的临床表现(见临床表现)。病理学检查及通过免疫组化或分子生物学技术证实患者脑组织中PrP-Sc的存在，则能确诊朊毒体病。朊毒体感染应注意与其他神经系统疾病，如：阿尔茨海默病、多发性硬化等相鉴别，其鉴别要点在于脑组织是否存在海绵状改变和PrPSc。
治疗
1.支持性治疗：
主要措施为支持治疗。有关金刚烷胺、阿糖腺苷等可以稳定或改善病情的个别报道，尚待进一步证实。已报道阿昔洛韦、干扰素和两性霉素B对人朊毒体病无效。
2.药物治疗：
2.药物治疗：
朊毒体病的动物模型和细胞培养系统可以为试验新药提供帮助。刚果红、阿霉素、二甲基亚砜、甘油、多烯类抗生素和铜蛰合物加青霉胺都在细胞培养或动物模型中显示可以延缓PrPSc沉积和疾病进展，但尚未进入临床试验。氯丙嗪和奎那克林仅在细胞培养中发现可抑制PrPSc形成。动物模型和临床实验均未显示有效。
3.新药研究方向：
3.新药研究方向：
对朊毒体病发病机制的研究进展为新药研发提供了思路。有潜力的药物作用靶位包括：PrPC向PrPSc的转化过程、PrPSc结合至PrPC的过程、蛋白X结合位点及运输PrPSc至神经系统的步骤等。
预后
本病预后差，迄今为止，对朊毒体病缺乏有效治疗，此类疾病毫无例外均为致死性。
预防
1.鉴于朊毒体病目前尚无有效治疗，预防就显得尤为重要。常规用于处理患者血液和体液的预防措施均应遵循。物理方法有延长的高压蒸汽灭菌法(121℃ ，1kg／cm2压力，4.5小时)，可有效使用的化学试剂有1mol／L NaOH 浸泡(30分钟，重复3遍)或浓缩的(＞3mol／L)异硫氰酸胍溶液均可完全灭活感染因子。必须注意的是：不充分的高压蒸汽灭菌法似乎可以诱导热抵抗性的朊毒体亚种，不锈钢仪器即使在10％甲醛溶液处理后仍可保留传染性。用十二烷基硫酸钠(SDS)、蛋白激酶K、链霉蛋白酶组合的灭活方法的研究已取得一些成功。高频气体等离子技术已成功用于手术器械消毒。含有效氯0.0165次氯酸钠溶液处理2小时，BSE脑组织丧失传染性。朊毒体病患者或任何退行性神经系统疾病患者的器官和组织不得用于器官移植。医务人员，尤其是那些治疗、护理朊毒体病或怀疑有朊毒体病患者的医护人员应该保持皮肤不破损，并严格遵守安全程序，减少该病的传播。
2.对从有BSE的国家进口活牛或牛肉及其制品，必须进行严格和特殊的检疫。禁止用牛羊等反刍动物内脏如脑、脊髓、骨、肉等作为饲料喂养牛。生产生物制品需用牛组织作为原料时，应考虑和了解生产这些材料的国家疯牛病流行情况。
3.此外，应对遗传性朊毒体病家族进行监测，给予遗传咨询和产前DNA筛查。
2.对从有BSE的国家进口活牛或牛肉及其制品，必须进行严格和特殊的检疫。禁止用牛羊等反刍动物内脏如脑、脊髓、骨、肉等作为饲料喂养牛。生产生物制品需用牛组织作为原料时，应考虑和了解生产这些材料的国家疯牛病流行情况。
3.此外，应对遗传性朊毒体病家族进行监测，给予遗传咨询和产前DNA筛查。
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