恶性雀斑样痣
恶性雀斑样痣即恶性黑素瘤，又称皮肤恶性黑瘤，是源于表皮正常黑素细胞或原有痣细胞的一种恶性肿瘤，虽较皮肤癌少见，但恶性程度高，进展迅速，病情险恶，预后极差。
疾病知识
症状
常发生于年龄较大者，60～80岁男性，几乎均见于暴露部位，尤以面部最常见，极少数也可发生于非暴露部位,可位于前臂或小腿，本病开始为一色素不均匀的斑点，一般不隆起，边缘不规则，逐渐向周围扩大，直径可达数厘米，往往一边扩大，而另一边自行消退，损害呈淡褐色，褐色，边缘不规则，其中可伴有暗褐色至黑色小斑点，而在自行消退区可见色素减退，损害生长缓慢，往往经数年或数十年，约有1/3损害发展为侵袭性恶性黑色素瘤，据统计，一般恶性雀斑存在10～15年，而面积达4～6cm，以后才发生侵袭性生长，原有损害部位出现硬结，标志已侵入真皮，因此在很多病例，尤其是面部的损害发生侵袭性生长者往往很慢，常常在发生侵袭性生长前，患者即因其他原因而死亡。
病因
1、日光暴晒
各国流行病学研究通过与性别有关的皮损解剖学分布差异，移民研究，居住纬度和种族差异研究，提示：阳光辐射是浅皮肤人种黑色素瘤的重要病因，黑色素瘤集中于间断性曝光位置，在持续避光部位呈散在分布，男性躯干，尤其是上背部是最多见的发生部位，而女性更多见于小腿和上背部，除恶性小痣外，各型黑色素瘤的头颈部累及少见。
2、种族与遗传
在病例对照研究中，已明确一定表现型特征与黑色素瘤易患度有关，这些表现型包括：浅色皮肤，易于晒伤，金色或红色头发，皮肤苍白，起雀斑，蓝色或绿色眼睛，因而，白人恶性黑色素瘤的发病率较黑人高，同时部分恶黑也有家族发病史，有家族黑色素瘤的患者占所有患者的8%～12%，有家族史者首次发病年龄较早，平均为41.9±16.6岁，而散发患者平均发病年龄为50岁，基因连锁性研究已明确家族性黑色素瘤基因位于9p21，细胞周期依赖性激酶阻滞剂p161NK4a可能是肿瘤抑制性基因，在近50%，家族性黑色素瘤患者和25%散发患者中存在，有家族史者一般皮损较扁平，因而预后较好，当然对其密切随访有助于早期诊断。
3、性别和激素因素
内源性和外源性激素对黑色素瘤临床病程的可能影响已成为长期令人们感兴趣的问题，首先，青春期前很少发生黑色素瘤，此外，1期和2期黑色素瘤患者中女性生存期长于男性，给动物注射雌激素可刺激黑色素瘤生长，人类黑色素瘤根据报道有雌激素和其前体的受体，给性激素对黑色素瘤的影响提供了重要的依据，到目前公开报道的研究仅少量显示，持续口服避孕药与黑色素瘤发生危险性有关。
4、黑色素细胞痣 长期的观察发现：一部分黑色素瘤发生于获得性和先天性黑色素细胞痣，有研究推测约有1/3的黑色素瘤与残存痣有关，痣的测量(数目，全身或上肢)直接与黑色素瘤的危险度有关，已显示有家族黑色素瘤的个体如临床皮肤表面出现不典型痣(发育不良痣)将有形成黑色素瘤的潜在危险性，多中心前瞻对照研究显示：孤立的发育不良痣使危险度升高2倍，而10个以上发育不良痣则使其危险性增高12倍，痣的大小也与危险有关，50～90个小痣与超过10个的大痣均使发展为黑色素瘤的危险性升高2倍，目前，这些数量和程度因素的相对重要性尚未确定。
5、肿瘤遗传学 根据临床，组织病理，免疫病理学，细胞遗传学，将黑色素细胞系统肿瘤分为5个阶段：
①良性黑色素细胞痣。
②结构不良性痣。
③原发性恶性黑色素瘤，水平扩展期。
④原发性恶性黑色素瘤，垂直扩展期。
⑤转移性恶性黑色素瘤，在肿瘤发生中，出现具有生长优势的细胞克隆，形成克隆扩展，如Clark和其同事所推测，黑色素瘤进展的关键性步骤也许是从水平期向垂直期转化，这一步骤的重要意义在于同时获得了转移特性，水平期有少量具有生长优势的黑色素瘤细胞侵犯真皮乳头，这些细胞被认为具有原位增殖，而不是聚集性生长，垂直期以黑色素瘤细胞的聚集性生长为标志，形成细胞巢或细胞结节，另外在50%以上的家族恶性黑色素瘤患者中检测到了抑癌基因P16突变，99%恶性黑色素瘤的发生与环境因素，基因突变及遗传因素作用的积累有关。
6.其他
创伤与刺激如不彻底的烧灼或活体检查，以及免疫功能低下，病毒感染，内分泌失调亦可为致病因素。
检查
组织病理早期病变仅见表皮变薄或不变，基底层色素加深，但有些区域的色素可扩展到表皮的较上层，甚至达到角质层，基底层中黑色素细胞密度增高，排列不规则，真皮上层可有少许噬黑素细胞及轻度炎症浸润，比较成熟的损害中，则可见变平的表皮内基底层中黑色素细胞密度明显增高，很多黑素细胞沿表皮真皮交界处任意排列，细胞细长呈梭形，核呈显著异性性，有的皱缩，有的远较正常者大，真皮上部除结缔组织日光变性外，常有明显带状炎症浸润，浸润范围可达周围正常表皮的下方，其中含大量噬黑素细胞。
诊断
1.诊断要点
临床上根据上述分型注意密切观察皮损变化，尤其应注意一些痣细胞痣恶变指征：
①黑痣突然增大，隆起。
②色素加深发亮，周围发红。
③表面结痂。
④易出血。
⑤发生破溃。
⑥附近的淋巴结肿大。
⑦周围有卫星状损害。
⑧自觉瘙痒或疼痛，有时恶性黑色素瘤与交界痣或复合痣的鉴别诊断很困难，在诊断时应遵循如下原则，即在诊断上宁愿“过诊”，而不要“低诊”，对高度怀疑恶黑的皮损，目前主张小病灶全部切除(注意皮损的完整性)做活检，大病灶力争全部切除并做植皮术，有条件者可做冰冻切片快速诊断，根据皮损侵袭性决定切除范围，及时治疗，目前尚无证据显示，活检可引起肿瘤种植与转移。
2.诊断
以组织学诊断为主，注意其结构的变化和细胞的不典型性，条件为：
①瘤细胞的间变或异型性，主要是核增大而深染，细胞形态大小不一。
②交界活性：真皮表皮交界处细胞不典型性增生，细胞发散不成巢，或巢与巢间互相融合，表皮突间的基底细胞层，有不典型黑色素细胞连续性增生。
③不典型瘤突破基底膜进入真皮。
④除Spitz痣外，所有的痣细胞痣在真皮内都无核分裂象，如有，常为恶性的征兆。
⑤瘤细胞散布表皮全层。
⑥细胞不成熟，即从真皮浅层至深层瘤细胞无逐渐变小变长现象。
⑦间质反应，在皮内痣的深层可见较多致密的网状纤维包围单个分散的痣细胞，而恶性病变的间质反应较轻。
⑧黑色素形成增加。
⑨真皮带状炎症浸润。
⑩表面溃疡形成。
治疗
1、手术治疗
对原位肿瘤，彻底切除是唯一最佳方案。皮损深度<1cm者建议切除0.5～1cm边缘正常皮肤;皮损<2.0mm切除1.0cm;皮损深度>2cm者应切除3cm范围。关于切除范围，目前仍存争议，对患者应根据具体个体及部位来定，尤其是进行快速切片组织学检查以确定周边有无残留细胞，进一步决定切除范围。结节性恶黑切除达筋膜，肢端型恶黑。有时还需截肢。大面积切除，常需植皮。另外，肿瘤转移灶如肺、消化道、脑等处病灶切除可缓解局部症状。
手术治疗包括原发灶切除、区域淋巴结处理及创面修复三方面问题。原发灶的切除范围是将原发肿瘤及其周围5cm范围内的皮肤、皮下组织和深筋膜一并切除;对甲下或远端指、趾节的黑瘤行患指或趾的掌指或跖趾关节离断，
对近端指或趾节的黑瘤行患指或趾的掌腕或跖跗关节离断。 对临床上已有一组区域淋巴结转移，应在切除原发灶的同时或之后2～3周行治疗性淋巴结清扫术(therapeutic lymphoid dissection，TLND)。有研究表明，该期施行淋巴结清扫者，5年生存率为16.4%，显著大于不施行者(0.0%)。发生于头颈部的黑瘤，尤其是前额、颊部和耳等处的黑瘤，除了施行标准的颈淋巴结清扫外，尚应切除腮腺浅叶。对颈部和头皮后部的黑瘤，应将病灶连同颈后淋巴结一并切除，同时施行标准的颈淋巴结清扫术。
对上肢的黑瘤，应行包括胸小肌整块切除的腋部淋巴结清扫术。下肢黑瘤，应施行包括股淋巴结、腹股沟浅淋巴结、髂深淋巴结和闭孔淋巴结在内的髂腹股沟淋巴结清扫术。
对发生于躯干部位的黑瘤，有作者主张可将病灶与区域淋巴结做连续整块切除，以防在原发灶至区域淋巴结之间发生“途中转移”。
对已出现多区域淋巴结和(或)远处转移，一般认为此时施行淋巴结清扫术并不能显著提高5年生存率。但仍有作者认为，如病人情况允许也可施行包括区域淋巴结清扫在内的手术治疗，这样可起到减少瘤体负荷，强化化疗、放疗和免疫疗法效果，减轻症状作用。
临床上无区域淋巴结转移体征，是否应施行选择性淋巴结清扫(selective lymphniod dissection，ELND)或预防性淋巴结清扫(prophylactic lymphoid dissection，LPNI))，意见尚未统一。有赞成者也有反对者，但更多的作者认为应综合考虑多种因素来确定。根据这些作者提供的资料，可将此标准归纳为：在病变厚度为0.75MM以内者，不需做预防性淋巴结清扫手术;厚度在0.76～1.50MM之间者，应根据病人年龄、性别、肿瘤部位、各项有预后参考意义的病理指标及淋巴清扫手术可能给病人造成的病残程度，做选择性的预防性淋巴结清扫术;对厚度在1.51mm以上者，除高龄、有其他手术禁忌情况、原发灶在躯体中线、可能的淋巴结转移部位难于确定者外，应常规做预防性淋巴结清扫手术。由于对原发灶的切除范围趋向保守，小的黑瘤切除后，可通过分离创缘，直接缝合修复创面。黑瘤较大，创面不能直接缝合修复者，多主张用皮片移植封闭创面，这样有助于及时发现局部复发。在一些特殊部位，如面部、足底负重区等处，出于美容和功能需要，可采用皮瓣修复。病变组织切除后，局部出现凹陷畸形者，也可用肌皮瓣修复创面。需要说明的是，皮瓣较厚，局部复发时不易察觉，因此选择时应慎重。
2、选择性淋巴结切除(ELND)
肿瘤引流区的淋巴结清除可切断肿瘤转移途径，但另一方面由于肿瘤转移可有多种途径，且淋巴结的过多切除还可降低局部免疫力，引起局部的许多并发症。如诊断时已可触及引流区淋巴结肿大，则已有70%～85%患者出现远端转移。皮损深度<1mm时很少转移无须进行ELND，皮损>4mm时生存率极低，ELND意义不大。而皮损深度在1～4mm时是否实施ELND方案仍存争议。目前在切除肿瘤时注射一种特殊染料或放射性示踪物质来确定最近引流淋巴结中有无黑色素细胞，如无则不需进一步手术，如有则应切除余下的淋巴结。
3、化疗
适于已有转移的晚期患者，可使症状得到缓解，但远期效果不令人满意。
①最有效的单一化疗药物是达卡巴嗪(dacarbazine DTIC)，可达20%缓解率，其他药物亚硝基脲(BCNU)的有效率为10%～20%。替莫唑胺(temozolamide)是一新型抗肿瘤药，也有较肯定的效果，可有21%的有效率，尤其对中枢系统转移患者。
②联合化疗常采用顺铂、达卡巴嗪(DTIC)、卡莫司汀(BCNU)、他莫西芬、长春新碱、放线菌素D、环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶(5-Fu)等联合化疗，化疗原则是进行长期间歇疗法。
4、免疫疗法
激活杀伤细胞的淋巴因子如IL-2等注射，或特异性基因免疫治疗均在进一步的研究观察中，具有一定的应用前景。据报道，大剂量的干扰素α-2b可提高皮损深度超过4mm的恶黑生存率至37%(原为26%)，并延长1年的生存期。干扰素α-2b皮下小剂量长期注射可降低皮损深度>1.5cm恶黑的转移并延长生存期。干扰素与化疗药的联合应用可延长缓解期，干扰素(INF-α)与阿地白介素(IL-2)联合化疗法应用可使总有效率达57%。但免疫疗法的远期效果仍需进一步研究。 除干扰素(INF-α)与阿地白介素(IL-2)外。如针对GD2和GD3单克隆抗体通过识别黑色素相关抗原来诱导机体的免疫反应来起到治疗作用。黑色素瘤疫苗也是通过刺激黑色素相关抗原引发特异性免疫反应，辅助BCG可提高其总有效率。通过基因转染来增强抗原表达也是目前治疗的研究方向。此外，用树突状细胞产生的疫苗可激发宿主的抗肿瘤免疫。以上新型治疗方法正在研究中，不久的将来可用于临床。
5、放射疗法
对Ⅳ期患者减轻内脏转移引起的压迫症状有相当价值。中枢神经系统的转移灶用放射疗法结合皮质类固醇激素效果也较好。骨骼转移引起的疼痛经放疗后有明显缓解效果。
6、物理疗法
应用于不适合手术或早期浅表型和雀斑样痣型患者，可用二氧化碳激光、液氮冷冻去除肿瘤。黑瘤对放射线不敏感，仅偶尔用于骨、脑等转移灶的姑息性治疗，或与其他疗法合用。
7、热疗
本法联合局部转移灶淋巴结切除术，指在单个肢体输入含氧量高的外源性血液，并在局部高热环境下(40～41℃)注入高浓度化疗药苯丙氨酸氮芥(左旋苯丙胺酸氮芥)。此法用于肢端恶性黑色素瘤的治疗，但效果尚不完全肯定。 总之，目前恶黑治疗仍不理想，Ⅰ～Ⅱ期患者采取比较彻底的手术切除，力争达到治愈，Ⅲ～Ⅳ期转移患者使用综合疗法，以期达到缓解、延长存活时间和减轻患者痛苦的目的。治疗必须个体化，考虑到患者的年龄、医疗条件、患者本人与其家人的期望。
预后
Ⅰ期患者的预后主要与皮损浸润深度有关系：
原位皮损生存率100%。
皮损深度<0.76mm的5年死亡率2%～4%。
皮损深度在0.76～1.49mm间5年生存率约为86%～90%。
皮损深度在1.50～3.99mm间5年生存率约为66%～70%。
皮损深度超过4mm的5年生存率约为53%～55%。
原位肿瘤的平均生存率为80%，如局部淋巴结受累则生存率为30%～35%，远外转移者仅有10%生存率。在转移过程中可出现原发皮损的自行消退。
大部分恶性黑素瘤在诊断时是早期，大约85%的Ⅰ期和Ⅱ期黑素瘤是可以治愈的。预后与分期是反相关，只有40%～50%的Ⅱ期病人存活超过5年。在Ⅳ期病人中不到5%的病人存活超过5年。
预防
对疑有恶变的皮损应早期进行检查，对其高危因素进行评估，开展定随访和自查。
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