小儿假肥大型肌营养不良
小儿假肥大型肌营养不良是为原发于肌肉组织的X-染色体隐性遗传的等位基因病。包括杜兴肌营养不良（DMD）和贝克肌营养不良（BMD）。本病为遗传性疾病，多属X连锁隐性遗传，个别为染色体隐性遗传。
别名：
小儿进行性假肥大性肌营养不良
pediatric pseudohypertrophic muscular dystrophy
英文名：
发病部位：
肌肉
就诊科室：
小儿神经内科
多发人群：
儿童
治疗手段：
基因治疗
并发疾病：
肌肉萎缩
是否遗传：
是
是否传染：
否
疾病知识
症状
本病患儿在不同的年龄具有不同的临床特征：
(1)新生儿时期至3岁前，主要表现为运动发育延迟，多数患儿在18个月后开始走路，行走能力比同龄儿差。出生后患儿的血清肌酸激酶水平就显著升高，可为正常值的10-20倍。
(2)在学龄前期(3-5岁)主要表现为双小腿腓肠肌肥大、足尖走路、易跌跤，上楼梯、跳跃等运动能力较同龄儿明显落后。患儿有翼状肩胛，双膝反射减弱，双踝反射正常。5岁左右血清肌酸激酶达最高峰，可为正常值的50-100倍。
(3)学龄早期(6-9岁)除上述症状外，还可表现出四肢近端肌萎缩、Gowers征、腰前凸、鸭步逐渐加重，下蹲不能起立，上楼更加困难，常有踝关节挛缩。
(4)学龄晚期(10-12岁)上述症状进行性加重，马蹄内翻足明显，行走很困难或不能行走。虽无明显心脏症状，但超声心动图常显示左心房和左心室扩大。X线检查可有脊柱侧弯。
(5)青少年期(13-17岁)患者表现为起居等生活不能自理，需用轮椅外出活动，常有双膝关节、髋关节、肘关节挛缩，脊柱侧弯，摸头困难，曾经肥大的腓肠肌逐渐萎缩。
(6)成年期(18岁以上)表现为全身肌肉萎缩、脊柱侧弯、关节挛缩进行性加重，生活完全不能自理，呼吸困难，二氧化碳潴留，常因肺部感染诱发呼吸衰竭和心力衰竭。
大约1/3的患者智力轻度下降。患儿因运动能力不如同龄儿经常陷入自暴自弃的心理环境中，情绪不稳定，不愿与人交往或有破坏性举动。
(1)新生儿时期至3岁前，主要表现为运动发育延迟，多数患儿在18个月后开始走路，行走能力比同龄儿差。出生后患儿的血清肌酸激酶水平就显著升高，可为正常值的10-20倍。
(2)在学龄前期(3-5岁)主要表现为双小腿腓肠肌肥大、足尖走路、易跌跤，上楼梯、跳跃等运动能力较同龄儿明显落后。患儿有翼状肩胛，双膝反射减弱，双踝反射正常。5岁左右血清肌酸激酶达最高峰，可为正常值的50-100倍。
(3)学龄早期(6-9岁)除上述症状外，还可表现出四肢近端肌萎缩、Gowers征、腰前凸、鸭步逐渐加重，下蹲不能起立，上楼更加困难，常有踝关节挛缩。
(4)学龄晚期(10-12岁)上述症状进行性加重，马蹄内翻足明显，行走很困难或不能行走。虽无明显心脏症状，但超声心动图常显示左心房和左心室扩大。X线检查可有脊柱侧弯。
(5)青少年期(13-17岁)患者表现为起居等生活不能自理，需用轮椅外出活动，常有双膝关节、髋关节、肘关节挛缩，脊柱侧弯，摸头困难，曾经肥大的腓肠肌逐渐萎缩。
(6)成年期(18岁以上)表现为全身肌肉萎缩、脊柱侧弯、关节挛缩进行性加重，生活完全不能自理，呼吸困难，二氧化碳潴留，常因肺部感染诱发呼吸衰竭和心力衰竭。
大约1/3的患者智力轻度下降。患儿因运动能力不如同龄儿经常陷入自暴自弃的心理环境中，情绪不稳定，不愿与人交往或有破坏性举动。
病因
小儿假肥大型肌营养不良为原发于肌肉组织的X连锁隐性遗传的肌病，个别为染色体隐性遗传。
检查
1. 血清学检测：
(1)血清酶学检测：主要检测血清肌酸激酶、乳酸脱氢酶(LDH)和肌酸激酶同工酶(CK-MB)。DMD患者的血清肌酸激酶水平显著升高(正常值的20-100倍)，具有诊断意义。在DMD晚期，因患者肌肉严重萎缩，可出现血清肌酸激酶明显下降。LDH和CK-MB水平轻中度升高。
(2)其他：DMD患儿血清肌酐(creatinine)水平明显降低，血清脑钠肽(brain natriuretic peptide)水平轻中度升高。
2.肌肉活组织检查
显微镜下可见肌纤维大小不等，萎缩肌纤维呈小圆形，可伴有肌纤维变性、坏死和吞噬现象；有明显的肌纤维肥大、增生和分裂，可有核内移纤维；肌纤维间隙明显增宽，并有大量脂肪组织和纤维结缔组织增生。应用dys抗体免疫组织化学染色显示肌纤维膜不着色。
3.基因诊断
国内已应用定量PCR测定、短串联重复序列连锁分析检出DMD基因携带者。
4.肌电图
为肌源性改变，病变肌肉呈低电位，波形持续时间缩短，而多相波增高。
5.其他检查：X线、心电图和超声心动图可了解DMD患者的心脏受累程度。肺功能检测可了解肺活量情况。心肺功能减弱随年龄增长而逐渐加重，10岁以后应每年做1次心肺功能检测。
2.肌肉活组织检查
显微镜下可见肌纤维大小不等，萎缩肌纤维呈小圆形，可伴有肌纤维变性、坏死和吞噬现象；有明显的肌纤维肥大、增生和分裂，可有核内移纤维；肌纤维间隙明显增宽，并有大量脂肪组织和纤维结缔组织增生。应用dys抗体免疫组织化学染色显示肌纤维膜不着色。
3.基因诊断
国内已应用定量PCR测定、短串联重复序列连锁分析检出DMD基因携带者。
4.肌电图
为肌源性改变，病变肌肉呈低电位，波形持续时间缩短，而多相波增高。
5.其他检查：X线、心电图和超声心动图可了解DMD患者的心脏受累程度。肺功能检测可了解肺活量情况。心肺功能减弱随年龄增长而逐渐加重，10岁以后应每年做1次心肺功能检测。
诊断
1.诊断要点
（1）X连锁隐性遗传，隐袭起病，进行性发展。
（2）早期表现为双下肢无力、鸭步、Gowers征、起蹲困难和腓肠肌肥大；随年龄增长，出现双上肢无力及翼状肩胛；晚期可出现关节挛缩及脊柱畸形。
（3）血清肌酸激酶显著升高至正常值的数十倍，甚至上百倍。
（4）肌电图提示肌源性受损。
（5）肌肉活检呈典型肌源性受损，且dys抗体染色呈阴性。
（6）超声心动图可提示左心室扩大，MRI提示肌肉出现水肿和脂肪浸润。
（7）DMD基因检测为外显子缺失、重复、微小突变或点突变。
对于典型的DMD患儿，若基因检测已确诊，则不需要做肌肉活检和肌电图检查；但若要了解患儿肌肉dys表达的程度并判断病情的轻重，则需要做肌肉活检免疫组织化学检测。因其他原因(入幼儿园体检)偶然检测到血清肌酸激酶显著升高者应进一步做DMD基因检测。
2.鉴别诊断
（1）BMD：临床表现与DMD相似，伴有血清肌酸激酶水平显著升高、腓肠肌假性肥大。但发病年龄较晚，病情进展缓慢，通常16岁以后尚可行走；肌肉活检行dys染色可见部分肌肉染色阳性。
（2）肢带型肌营养不良症2C、2D、2E、2F型：因在儿童期有四肢近端肌萎缩无力和血清肌酸激酶明显升高表现，需与DMD进行鉴别。但该病为常染色体隐性遗传，肌肉活检dys检测正常，各亚型的基因检测存在致病性突变。
（3）脊肌萎缩症2型(SMAlI，即慢性Werdnig-Hoffmann病)：因有对称分布的四肢近端肌萎缩表现，需与DMD相鉴别。但该病起病较DMD早(1岁半前起病)，有肌束震颤；血清肌酸激酶水平基本正常；肌电图表现为神经源性损害；肌肉活检结果为神经性肌萎缩。
（4）皮肌炎：儿童皮肌炎因四肢近端无力和肌酶水平升高需与DMD进行鉴别。但皮肌炎主要表现为眼睑、眼周和关节伸面有红色斑疹、四肢近端无力，肌酶升高，肌肉活检存在束周萎缩，皮肤和肌肉存在免疫反应所致的微血管损害，应用免疫抑制剂治疗有效。
（5）多发性肌炎：因对称性肢体近端无力而需与DMD相鉴别。但本病无遗传史，病情进展较快，常有肌痛，血清酶水平增高，肌肉病理符合肌炎改变，用皮质类固醇治疗有效，不难鉴别。
（1）X连锁隐性遗传，隐袭起病，进行性发展。
（2）早期表现为双下肢无力、鸭步、Gowers征、起蹲困难和腓肠肌肥大；随年龄增长，出现双上肢无力及翼状肩胛；晚期可出现关节挛缩及脊柱畸形。
（3）血清肌酸激酶显著升高至正常值的数十倍，甚至上百倍。
（4）肌电图提示肌源性受损。
（5）肌肉活检呈典型肌源性受损，且dys抗体染色呈阴性。
（6）超声心动图可提示左心室扩大，MRI提示肌肉出现水肿和脂肪浸润。
（7）DMD基因检测为外显子缺失、重复、微小突变或点突变。
对于典型的DMD患儿，若基因检测已确诊，则不需要做肌肉活检和肌电图检查；但若要了解患儿肌肉dys表达的程度并判断病情的轻重，则需要做肌肉活检免疫组织化学检测。因其他原因(入幼儿园体检)偶然检测到血清肌酸激酶显著升高者应进一步做DMD基因检测。
2.鉴别诊断
（1）BMD：临床表现与DMD相似，伴有血清肌酸激酶水平显著升高、腓肠肌假性肥大。但发病年龄较晚，病情进展缓慢，通常16岁以后尚可行走；肌肉活检行dys染色可见部分肌肉染色阳性。
（2）肢带型肌营养不良症2C、2D、2E、2F型：因在儿童期有四肢近端肌萎缩无力和血清肌酸激酶明显升高表现，需与DMD进行鉴别。但该病为常染色体隐性遗传，肌肉活检dys检测正常，各亚型的基因检测存在致病性突变。
（3）脊肌萎缩症2型(SMAlI，即慢性Werdnig-Hoffmann病)：因有对称分布的四肢近端肌萎缩表现，需与DMD相鉴别。但该病起病较DMD早(1岁半前起病)，有肌束震颤；血清肌酸激酶水平基本正常；肌电图表现为神经源性损害；肌肉活检结果为神经性肌萎缩。
（4）皮肌炎：儿童皮肌炎因四肢近端无力和肌酶水平升高需与DMD进行鉴别。但皮肌炎主要表现为眼睑、眼周和关节伸面有红色斑疹、四肢近端无力，肌酶升高，肌肉活检存在束周萎缩，皮肤和肌肉存在免疫反应所致的微血管损害，应用免疫抑制剂治疗有效。
（5）多发性肌炎：因对称性肢体近端无力而需与DMD相鉴别。但本病无遗传史，病情进展较快，常有肌痛，血清酶水平增高，肌肉病理符合肌炎改变，用皮质类固醇治疗有效，不难鉴别。
治疗
MD迄今为止尚无治愈的方法。提倡多学科综合治疗，以神经科医生为主，联合呼吸科、心内科、康复科、心理科的医生、DMD专职护理人员和社会工作者，在病情的不同阶段进行相应的处理和指导。每半年检查DMD患者的身体状况，并对治疗进行评估。
一、药物治疗
1. 糖皮质激素：泼尼松可以延长患者独立行走的时间。长期应用的不良反应主要有肥胖、骨质疏松、椎骨骨折、血压升高、血糖升高等。若无禁忌证，4-6岁患儿的运动功能进入平台期时，应开始使用泼尼松治疗，同时补充钾、钙和维生素D。
2. 其他药物：口服维生素E、辅酶Q10可能会有一定作用。
二、康复治疗
患者需要终身接受不同类别的康复治疗，以维持肌肉的伸展性和预防关节挛缩，改善肌肉的组织微循环，促进代偿性肥大，延缓肌纤维的变性和坏死，最大限度地维持残留的肌肉功能，维持心肺功能并延长生命。康复训练包括：(1)学龄前期可进行适当的肌肉阻力训练，可以使患者的肌力增强，但不宜进行离心性耐力训练，如下楼梯、反复下蹲起立等。穿矫形鞋，可使踝关节挛缩减轻。(2)保持日常活动，做小运动量的游戏等。当患者行走困难时，可用站立床控制关节挛缩和脊柱前凸，用呼吸训练器锻炼肺功能。(3)注重手指功能的训练，鼓励患者操纵电动轮椅电钮、计算机键盘。(4)职能训练，患者可学习手工制作、雕刻、绘画等运动量小的技艺。
三、呼吸系统并发症的治疗
大多数DMD患者死于呼吸肌无力的并发症，如肺部感染、呼吸衰竭。
一、药物治疗
1. 糖皮质激素：泼尼松可以延长患者独立行走的时间。长期应用的不良反应主要有肥胖、骨质疏松、椎骨骨折、血压升高、血糖升高等。若无禁忌证，4-6岁患儿的运动功能进入平台期时，应开始使用泼尼松治疗，同时补充钾、钙和维生素D。
2. 其他药物：口服维生素E、辅酶Q10可能会有一定作用。
二、康复治疗
患者需要终身接受不同类别的康复治疗，以维持肌肉的伸展性和预防关节挛缩，改善肌肉的组织微循环，促进代偿性肥大，延缓肌纤维的变性和坏死，最大限度地维持残留的肌肉功能，维持心肺功能并延长生命。康复训练包括：(1)学龄前期可进行适当的肌肉阻力训练，可以使患者的肌力增强，但不宜进行离心性耐力训练，如下楼梯、反复下蹲起立等。穿矫形鞋，可使踝关节挛缩减轻。(2)保持日常活动，做小运动量的游戏等。当患者行走困难时，可用站立床控制关节挛缩和脊柱前凸，用呼吸训练器锻炼肺功能。(3)注重手指功能的训练，鼓励患者操纵电动轮椅电钮、计算机键盘。(4)职能训练，患者可学习手工制作、雕刻、绘画等运动量小的技艺。
三、呼吸系统并发症的治疗
大多数DMD患者死于呼吸肌无力的并发症，如肺部感染、呼吸衰竭。
(1)如果出现肺部感染，要及时使用抗生素，有效控制感染。
(2)肺活量低于50％的患者应及时使用无创呼吸机。
(3)当患者咳嗽无力和不能排痰时，应气管切开吸痰，保持呼吸道通畅。
(4)2岁以上的患儿可接种肺炎疫苗、每年接种流感疫苗。
四、心脏病的治疗
患者心脏病主要是扩张型心肌病和心律失常。根据不同的症状可选用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体II阻滞剂；心动过速可用β受体阻滞剂；若D患者的扩张性心肌损害明显影响其射血功能，可使用洋地黄制剂。
五、外科矫形治疗
丧失行走能力后，患者常出现脊柱侧凸、后凸，对呼吸功能、进食、坐位等有较大的影响，可进行脊柱侧凸手术治疗。若患者在可步行期间发生骨折，应进行内固定手术稳定骨折，尽快恢复行走。若患者失去行走能力后发生骨折，可用夹板或石膏固定骨折部位。严重的马蹄内翻足畸形患者可以进行手术矫正治疗。
六、其他治疗
1. 营养：要保持良好的营养进食，预防营养不良和肥胖。
2. 骨质疏松：患儿在学龄期后会逐渐出现骨质疏松，应每年检查1次骨密度，及时补充维生素D3和钙。
3. 心理治疗：患儿经常自暴自弃，情绪波动，不愿与人交往或有破坏性举动，需在早期行心理辅导。在成年期，需要良好的护理、独立人格发挥及平等的教育等。大约30％的患者需进行抗抑郁治疗。对每个患者要进行具体分析从而制定个体化的治疗方案。
4. 教育：大部分患儿可完成小学4年级前阶段的学习，以后由于行动困难常辍学。应鼓励患儿通过电视、广播学习知识。
5. 家庭护理：早期进行关节的屈伸运动，改善关节畸形和肌腱挛缩；坚持进行热水浴、按摩，改善肌肉的血液循环。晚期应帮助患者翻身、排痰、改变体位，顺应患者的心愿。
6. 基因治疗和干细胞治疗：患儿的基因治疗和干细胞治疗至今仍处于基础和临床研究阶段，因此，还不能作为患者的临床治疗手段。
四、心脏病的治疗
患者心脏病主要是扩张型心肌病和心律失常。根据不同的症状可选用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体II阻滞剂；心动过速可用β受体阻滞剂；若D患者的扩张性心肌损害明显影响其射血功能，可使用洋地黄制剂。
五、外科矫形治疗
丧失行走能力后，患者常出现脊柱侧凸、后凸，对呼吸功能、进食、坐位等有较大的影响，可进行脊柱侧凸手术治疗。若患者在可步行期间发生骨折，应进行内固定手术稳定骨折，尽快恢复行走。若患者失去行走能力后发生骨折，可用夹板或石膏固定骨折部位。严重的马蹄内翻足畸形患者可以进行手术矫正治疗。
六、其他治疗
1. 营养：要保持良好的营养进食，预防营养不良和肥胖。
2. 骨质疏松：患儿在学龄期后会逐渐出现骨质疏松，应每年检查1次骨密度，及时补充维生素D3和钙。
3. 心理治疗：患儿经常自暴自弃，情绪波动，不愿与人交往或有破坏性举动，需在早期行心理辅导。在成年期，需要良好的护理、独立人格发挥及平等的教育等。大约30％的患者需进行抗抑郁治疗。对每个患者要进行具体分析从而制定个体化的治疗方案。
4. 教育：大部分患儿可完成小学4年级前阶段的学习，以后由于行动困难常辍学。应鼓励患儿通过电视、广播学习知识。
5. 家庭护理：早期进行关节的屈伸运动，改善关节畸形和肌腱挛缩；坚持进行热水浴、按摩，改善肌肉的血液循环。晚期应帮助患者翻身、排痰、改变体位，顺应患者的心愿。
6. 基因治疗和干细胞治疗：患儿的基因治疗和干细胞治疗至今仍处于基础和临床研究阶段，因此，还不能作为患者的临床治疗手段。
预后
DMD患者预后不良，随着疾病的进展，通常在20多岁死于呼吸衰竭或心力衰竭；BMD则预后良好，病程较长，通常可活至中年。
预防
由于目前尚无有效的治疗方法，因此，检出携带者、进行产前诊断、人工流产患病胎儿就显得格外重要。首先，应确定先证者(患儿)的基因型，然后确定其母亲是否是携带者。当携带者怀孕以后应进行产前基因诊断，若是病胎则终止妊娠，防止患儿出生。
（一）携带者的检出
MLPA等方法可准确检测DMD携带者的基因杂合缺失/重复的范围，点突变家系可进行基因测序，明确其杂合突变位点。已生育过1个DMD患儿的母亲，即使其外周血检测并非携带者，在未来怀孕也存在生育DMD患儿的风险，因其可能是生殖细胞嵌合体，基因突变可能发生在其卵细胞内。因此，已生育过1个DMD患儿的母亲，虽然不是携带者，当再次怀孕后也应做产前基因诊断。
（二）产前诊断
1. 孕期产前基因诊断：在有资质的医院，DMD携带者可在妊娠9-12周取胎盘绒毛或17-23周取羊水进行产前基因检测，携带有与先证者相同突变基因的男胎应采取人工流产措施；携带有与其母亲相同突变基因的女胎，也应告知受检夫妇，因8％左右的女性携带者表现为轻重不同的症状，而且其下一代男孩仍将有发病风险。
2. 胚胎种植前遗传学诊断：在有资质的医院，对于基因诊断明确的DMD携带者，可经体外人工受精后检测囊胚中的1个细胞，以确定该囊胚的DMD基因是否正常。对正常囊胚进行移植，可以生育健康后代。
（一）携带者的检出
MLPA等方法可准确检测DMD携带者的基因杂合缺失/重复的范围，点突变家系可进行基因测序，明确其杂合突变位点。已生育过1个DMD患儿的母亲，即使其外周血检测并非携带者，在未来怀孕也存在生育DMD患儿的风险，因其可能是生殖细胞嵌合体，基因突变可能发生在其卵细胞内。因此，已生育过1个DMD患儿的母亲，虽然不是携带者，当再次怀孕后也应做产前基因诊断。
（二）产前诊断
1. 孕期产前基因诊断：在有资质的医院，DMD携带者可在妊娠9-12周取胎盘绒毛或17-23周取羊水进行产前基因检测，携带有与先证者相同突变基因的男胎应采取人工流产措施；携带有与其母亲相同突变基因的女胎，也应告知受检夫妇，因8％左右的女性携带者表现为轻重不同的症状，而且其下一代男孩仍将有发病风险。
2. 胚胎种植前遗传学诊断：在有资质的医院，对于基因诊断明确的DMD携带者，可经体外人工受精后检测囊胚中的1个细胞，以确定该囊胚的DMD基因是否正常。对正常囊胚进行移植，可以生育健康后代。
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