淀粉样变性周围神经病

淀粉样变性周围神经病是由于淀粉样蛋白沉积在周围神经细胞外基质，造成沉积部位组织损伤的一组疾病，淀粉样变性病情重，进展快，治疗困难，病死率高。目前我国尚缺乏规范的淀粉样变性诊断和治疗方案。

别名：淀粉样变性外周神经病家族性淀粉样变性多周围神经病周围神经淀粉样变性淀粉样变性周围神经病变

英文名：

发病部位：周围神经

就诊科室：神经内科

症状：四肢无力麻木

多发人群：无特殊人群

治疗手段：综合治疗

是否遗传：不确定

是否传染：否

疾病知识

症状

淀粉样变性周围神经病主要临床表现：周围神经病变会出现对称性的四肢感觉和（或）运动性周围神经病，肌电图和神经传导速度往往提示波幅下降和神经传导速度减慢。自主神经异常多表现为体位性低血压、胃轻瘫、假性肠梗阻和阳痿等。

家族性淀粉样变性多周围神经病：25～30岁起病患者，临床症状为四肢感觉障碍（感觉缺失区可出现营养性溃疡），伸肌麻痹、足下垂、四肢腱反射消失。自主神经受累时出现瞳孔改变、阳痿和无精症。晚期肾脏受累，出现蛋白尿和肾衰竭。此外，部分患者可出现各种内分泌腺功能减退、脑神经损害、小脑和锥体束损害等。50岁后起病患者，男性较女性严重，表现为腕管综合征，进展缓慢，5～10年发展至全身周围神经病，伴足下垂、腓肌萎缩、玻璃体混浊、肝脾肿大但无肾功能损害及括约肌功能障碍。40岁以后起病患者，周围神经损害的表现类似于FAPⅠ型，多同时伴有严重的胃肠道症状和肾病表现。30岁起病患者，初期表现为格子状角膜呈营养不良、溃疡和慢性青光眼。50岁以后逐渐出现脑神经受累以及感觉和自主神经损害。此外还可有皮肤松弛、增厚和蛋白尿。

（1）免疫细胞性：即原发性淀粉样变性神经病，本病老年期发病，主要临床特征为细感觉纤维神经病和自主神经功能低下。表现为痛性感觉异常，对称性痛觉和温度觉缺失，而位置觉和震动觉保留。感觉症状之后可出现肌无力，开始局限在双足，以后逐渐累及上肢，类似于腕管综合征的临床表现。自主神经功能低下可在病初出现，表现为直立性低血压、腹泻、阳痿、皮肤溃疡和发汗功能丧失。

（2）肿瘤相关肾上腺样瘤：常伴有感觉运动多发神经病，表现有肌张力低、远端感觉差、反射消失及自主神经症状。

（3）反应性：继发性淀粉样变性神经病，现多见于慢性风湿性疾病，偶亦产生周围神经淀粉样变性。

病因

淀粉样变性周围神经病据原因不同，可分为家族性、原发性及继发性三大类。家族性淀粉样多发性神经病为蛋白异常突变所引起，为常染色体显性遗传疾病。常见的病因是转甲蛋白 (YrR)、载脂蛋白A1(apolipoproteinA1)和凝溶胶素蛋白的基因突变。如患者无家族史，故应首先考虑原发性和继发性原因。常见的继发性原因包括多发性骨髓瘤、慢性炎症性疾病、免疫性疾病及肿瘤。患者尿如果患者蛋白、血尿免疫固定电泳及免疫学检查均未见异常。神经活检免疫组化证实沉积物为 K轻链，属于轻链型淀粉样变性周围神经病，是由于浆细胞异常增生导致免疫球蛋白轻链的空间构象发生改变所致。轻链型淀粉样变中浆细胞表达轻链频率大于 K链，比例近3：1，但原因不清。

检查

1、肌电图：右拇短展肌，左三角肌轻微收缩运动单位时限增宽，右拇短展肌重收缩为单纯相，波幅增高呈巨大电位。左胫前肌可见纤颤电位和正锐波。双侧正中神经，双侧尺神经远端潜伏期延长，远近端波幅减低，双尺神经传导速度减慢，双胫神经，双腓神经未引出波形。提示广泛神经源性损害 (轴索为主)(慢性期 )。

2、病理组织检查：

甲苯胺蓝染色半薄切片：可见横切的神经束，神经外膜、束膜、内膜水肿，神经内膜可见异常沉积物质，呈均匀浅蓝的无定形物质，分布在束膜下和内膜的毛细血管周围。各级血管的管壁完整，未见活动性血管炎和淋巴细胞袖套。有髓纤维几乎完全消失，在各纤维束间分布均匀。神经束中仅存雪旺细胞和结缔组织，未见再生小纤维簇和“洋葱球”样结构。雪旺细胞无明显增生。

刚果红染色：神经内膜的小血管壁周围可见红色无定形物质沉积，在偏振光下呈橘黄色折光物质(图3)。免疫组化：束膜下和神经内膜的团块状无定形物质 K轻链免疫组化染色呈强阳性；

电镜：束膜下的无定形物质为大量的细丝状物质，呈交叉或平行排列

诊断

诊断：外周神经临床出现对称性的双下肢感觉运动神经病变自主神经：胃排空障碍，假性梗阻，非器官浸润导致的排泄功能紊乱

鉴别诊断：外周神经临床出现对称性的双下肢感觉运动神经病变；自主神经出现胃排空障碍，假性梗阻，非器官浸润导致的排泄功能紊乱应高度怀疑本病的可能。淀粉样变性周围神经病属于周围神经病中较罕见的原因，故诊断较为困难，误诊率高。易被诊断为“腰椎间盘突出症”和“多发性神经根神经炎”。植物神经表现突出是此病的重要特点，病程早期即可出现植物神经症状，感觉障碍突出，进展相对较快，可以合并心脏、肾脏及胃肠道症状。电生理检查提示感觉性轴索性小纤维神经病。确诊需要行组织病理检查，证实存在淀粉样物质沉积。可选择齿龈、腹部皮下脂肪组织、腓肠神经、直肠黏膜进行活体组织检查。此后应注意查找淀粉样物质的形成原因，仔细询问家族史，对有家族病史的患者应对 rI-IR和 apolipoproteinA1基因进行检测。没有家族史的患者注意除外多发性骨髓瘤、POEMS综合征、副肿瘤综合征及单克隆丙种球蛋白病。如均未有阳性发现可诊断为淀粉样变性周围神经病。本病需与脊柱病变如神经根型颈椎病、脊髓型颈椎病和多发性神经根神经炎鉴别

治疗

治疗原则：目前治疗淀粉样变性周围神经病的主要方法是化疗联合自体外周造血干细胞移植，可延长患者的生存时间并提高其生存质量。

一、化疗：

1 硼替佐米为主的化疗方案：硼替佐米在AL型淀粉样变性中已得到了广泛的应用。含硼替佐米的方案可作为新确诊患者和复发患者的一线治疗方案。硼替佐米联合地塞米松(BD)和环磷酰胺＋硼替佐米＋地塞米松(CyBorD)是临床最常用的两种方案。心脏严重受累的患者(Ⅲ期)应从小剂量开始应用硼替佐米并行心电监护，若能耐受则逐渐加量。对于Ⅲ～Ⅳ级神经病变的患者，应避免使用硼替佐米。推荐皮下注射硼替佐米以减轻毒性；但为了保证充分的吸收，对于严重的水钠潴留患者可给予静脉注射。

2、来那度胺为主的化疗方案：来那度胺治疗AL型淀粉样变性有一定的疗效，但毒性较明显。主要的不良反应为血细胞减少、疲劳、抽搐和皮疹，治疗过程中有86%的患者发生3级或以上的不良反应，因此推荐的起始剂量是15 mg/d。对于复发的患者，来那度胺＋地塞米松方案也有疗效，但即使从15 mg/d起始，也有50%的患者发生3级或以上的不良反应。对神经系统受累的患者，可选择含来那度胺的方案作为一线方案。来那度胺＋地塞米松治疗的患者中，总体血液学缓解率为38%～47%，其中5%～16%达到CR，中位总体生存率的范围为1～2年。来那度胺＋环磷酰胺＋地塞米松方案的研究结果显示，该方案的血液学缓解率约60%，CR率仅为5%～11%，患者的中位总体生存率为17～38个月。

3 、沙利度胺为主的化疗方案：在使用含沙利度胺的方案时需警惕治疗相关的毒性。建议以50 mg/d开始使用，如能耐受再缓慢加量。基于沙利度胺的方案包括沙利度胺＋地塞米松(TD)、CTD等。一项采用TD方案治疗31例患者的研究中，48%的患者达到血液学缓解，26%达到器官缓解，中位缓解时间为3.6个月。在CTD方案的前瞻性研究中，65例患者中74%达到血液学缓解，其中21%为CR。中位随访22个月后，从治疗开始的中位总体生存率为41个月。

4 、马法兰为主的化疗方案：在新药时代，马法兰＋泼尼松(MP)方案已不再是最优方案。但地塞米松代替泼尼松后缓解率和总体生存率有明显提高。Palladini等报道了他们在不符合移植标准的患者中的马法兰＋地塞米松(MDex)治疗经验。血液学缓解率为67%，其中CR为33%，器官缓解率为48%。这些患者的中位总体生存率为5.1年，无进展生存期为3.8年。MDex的价值在一个前瞻性随机试验中得到进一步确认，试验将100例患者随机分配至自体干细胞移植组，或MDex组。结果显示MDex组的中位生存期为57个月，而对照组仅有22个月。

二、自体外周血造血干细胞移植(APBSCT) APBSCT在AL型淀粉样变性中有着确切的疗效。对于初治的患者，首先要评估患者是否适合行APBSCT治疗，符合条件的患者应将APBSCT作为患者的一线治疗方案。

1 、APBSCT的移植标准：应根据患者肌钙蛋白水平、血压、肾功能和生理年龄选择APBSCT候选患者。适合移植的患者条件包括：年龄≤70岁，体能状态评分(ECOG)≤2，TnT<0.06 μg/L，收缩压≥ 90 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，eGFR ≥ 30 ml·min－1·(1.73 m2)－1(不含长期透析患者)，心功能NYHA分级1～2级，严重受累重要器官(肝、心脏、肾或自主神经)≤2个。禁忌证包括：TnT>0.06 μg/L；严重的自主神经病变；淀粉样物质导致的严重的胃肠道出血；严重的肾功能不全；年龄>70岁；反复发作的有症状的淀粉样物质相关的胸膜渗出；ECOG评分>2。

2、移植前诱导治疗：不普遍推荐骨髓浆细胞比例<10%的患者(无MM的AL型淀粉样变性)在APBSCT前进行诱导治疗。推荐骨髓浆细胞比例≥10%的患者在APBSCT前进行诱导治疗。国内研究发现，对于进行2个疗程的硼替佐米＋地塞米松(BD)诱导治疗联合APBSCT和仅进行APBSCT的患者，1年内达到CR的比例分别为65%和36%，2年总体生存率分别为95%和69%，2年无进展生存率分别为81%和51%，结果表明BD方案的诱导治疗可以改善患者的预后。一项前瞻性试验随机分配患者在ASCT前进行2个疗程的口服马法兰＋泼尼松(MP)治疗或直接进行APBSCT，中位随访45个月后，2组间总体生存率差异无统计学意义。同样，一项Ⅱ期临床试验表明APBSCT前进行长春新碱＋多柔比星＋地塞米松化疗2～6个疗程并不能提高血液学缓解率。

预后

早期明确诊断，积极规范化治疗可以改善预后，可延长患者的生存时间并提高其生存质量。68％的原发性淀粉样变性病患者生存期超过 24个月，但累计2个以上主要脏器的患者预后较差，33.3％患者死于心功能衰竭。对家族性淀粉样变性病的患者，实施肝移植手术可减少前体蛋白生成，从而促进淀粉样物质重吸收，改善受累器官功能。77％(10／13) 的患者平均生存期延长至49个月，大部分患者神经系统症状得到改善。