大颗粒淋巴细胞白血病
大颗粒淋巴细胞白血病(Large granular lymphocytic leukemia，LGLL)，1977年开始提出，是一种伴外周血大颗粒淋巴细胞增多的慢性中性粒细胞减少性临床综合征。
别名：
伴颗粒淋巴细胞的淋巴细胞增殖性疾病
T慢性淋巴细胞白血病
Tγ淋巴细胞增殖性疾病
大颗粒淋巴细胞性白血病
英文名：
Large granular lymphocytic leukemia，LGLL
发病部位：
淋巴
血液血管
就诊科室：
血液科
症状：
夜间盗汗
多发人群：
老年
治疗手段：
药物癖咨询
并发疾病：
骨髓纤维化 (M99610/1)
是否遗传：
不确定
是否传染：
否
疾病知识
症状
本病根据其细胞来源不同,在1994年REAL分类将LGLL分为T细胞和NK细胞2种亚型。后来,又根据其临床特点,将每种亚型分为惰性和侵袭性,共计4个类型,分别是T细胞-LGLL(T-LGLL)、T-LGLL侵袭性亚型、慢性NK细胞白血病(惰性)及侵袭性NK细胞白血病。2008年世界卫生组织(WHO)将LGLL分为T-LGLL、侵袭性NK细胞白血病和NK细胞慢性淋巴增生性疾病(CLPD-NK)3种类型。因T-LGLL侵袭性亚型发病罕见,临床资料有限,在WHO分类中未将此亚型单独列出。
1、T-LGL型：该病占LGLL的85%,临床过程呈惰性,进展缓慢,中位生存期约10年。老年多见,中位诊断年龄约60岁,无性别差异。约1/3患者在疾病诊断时无症状,多因其他原因查血常规发现血象异常而诊断。血象表现为LGL细胞持续增多,并可伴有贫血、中性粒细胞减少(西方国家多见)及血小板减少。约2/3的患者在疾病过程中出现症状,如反复的感染、贫血等,并常伴有自身免疫现象,我国以纯红细胞再生障碍性贫血(AA)多见,西方国家以类风湿关节炎为多见,干燥综合征、系统性红斑狼疮亦有报道,血清学检查可有类风湿因子、抗核抗体阳性,可有脾脏及肝脏肿大,淋巴结肿大罕见。
2、T-LGLL侵袭性亚型：该亚型罕见,发病年龄相对较轻,中位发病年龄41岁,男性患病多于女性,表现为B组症状,LGL细胞增多,贫血和血小板减少,肝脾淋巴结肿大,病情进展迅速,预后差。
3、CLPD-NK：该病约占LGLL的5%,中位发病年龄60.5岁,男性患病率多于女性,临床表现为持续性的LGL增多,可有贫血,一般无发热及肝脾、淋巴结肿大等表现,病情进展缓慢,预后相对较好。
4、侵袭性NK细胞白血病：该病约占LGLL的10%,中位发病年龄39岁,亚洲人多见,可能与EB病毒感染相关,发病无性别差异。病情常呈爆发性,进展急骤,B组症状明显,表现为高热,进行性加重的肝脾肿大、黄疸、肝肾功能异常、贫血、血小板减少及凝血障碍等。可出现嗜血细胞综合征、多器官功能衰竭,中位生存期仅2个月,预后极差。
1、T-LGL型：该病占LGLL的85%,临床过程呈惰性,进展缓慢,中位生存期约10年。老年多见,中位诊断年龄约60岁,无性别差异。约1/3患者在疾病诊断时无症状,多因其他原因查血常规发现血象异常而诊断。血象表现为LGL细胞持续增多,并可伴有贫血、中性粒细胞减少(西方国家多见)及血小板减少。约2/3的患者在疾病过程中出现症状,如反复的感染、贫血等,并常伴有自身免疫现象,我国以纯红细胞再生障碍性贫血(AA)多见,西方国家以类风湿关节炎为多见,干燥综合征、系统性红斑狼疮亦有报道,血清学检查可有类风湿因子、抗核抗体阳性,可有脾脏及肝脏肿大,淋巴结肿大罕见。
2、T-LGLL侵袭性亚型：该亚型罕见,发病年龄相对较轻,中位发病年龄41岁,男性患病多于女性,表现为B组症状,LGL细胞增多,贫血和血小板减少,肝脾淋巴结肿大,病情进展迅速,预后差。
3、CLPD-NK：该病约占LGLL的5%,中位发病年龄60.5岁,男性患病率多于女性,临床表现为持续性的LGL增多,可有贫血,一般无发热及肝脾、淋巴结肿大等表现,病情进展缓慢,预后相对较好。
4、侵袭性NK细胞白血病：该病约占LGLL的10%,中位发病年龄39岁,亚洲人多见,可能与EB病毒感染相关,发病无性别差异。病情常呈爆发性,进展急骤,B组症状明显,表现为高热,进行性加重的肝脾肿大、黄疸、肝肾功能异常、贫血、血小板减少及凝血障碍等。可出现嗜血细胞综合征、多器官功能衰竭,中位生存期仅2个月,预后极差。
病因
本病的病因目前尚不十分明确。可能与人类T细胞白血病/淋巴瘤病毒I型感染有关。目前认为脾脏为白血病性LGL来源的可能场所，理由为：
(1)白血病性LGL具有和正常脾脏LGL相同的免疫表型;
(2)大部分脾脏的白血病性LGL均处于细胞增殖周期中
(3)动物模型证实脾脏为白血病性LGL的发生场所。
检查
1.外周血：可有贫血,血小板减少。中性粒细胞减少,绝对值常<0.5×10^9/L,淋巴细胞绝对值增高,LGL明显增高。
2.骨髓象：示髓系细胞成熟障碍，LGL浸润,浆细胞可增高。
3.酸性磷酸酶（ACP）染色：强阳性,非特异性酯酶（ANAE）染色弱阳性或阴性。
4.类风湿因子：60%阳性,80%抗核抗体阳性,41%可有抗中性粒细胞抗体和抗血小板抗体,常有单克隆高丙球蛋白血症。细胞免疫缺陷,NK细胞减少,活性降低。
5.Coombs试验阳性,T-LGLL约占50%。
6.骨髓活检：常发现B淋巴细胞结节和弥漫分布的LGL。粒细胞成熟停滞和PRCA亦可见到。
7.淋巴结、脾脏活检：主要发现红髓和脾结节的白血病浸润,浆细胞增多,显著的生发中心。
2.骨髓象：示髓系细胞成熟障碍，LGL浸润,浆细胞可增高。
3.酸性磷酸酶（ACP）染色：强阳性,非特异性酯酶（ANAE）染色弱阳性或阴性。
4.类风湿因子：60%阳性,80%抗核抗体阳性,41%可有抗中性粒细胞抗体和抗血小板抗体,常有单克隆高丙球蛋白血症。细胞免疫缺陷,NK细胞减少,活性降低。
5.Coombs试验阳性,T-LGLL约占50%。
6.骨髓活检：常发现B淋巴细胞结节和弥漫分布的LGL。粒细胞成熟停滞和PRCA亦可见到。
7.淋巴结、脾脏活检：主要发现红髓和脾结节的白血病浸润,浆细胞增多,显著的生发中心。
诊断
(一)诊断：
LGLL的侵袭性和惰性需根据患者临床表现来判断。LGLL多存在LGL增多,LGL虽有其形态学特点,但单纯形态学无法判断其是T细胞还是NK细胞来源,这需要进行免疫表型检测。为进一步排除反应性LGL增多,明确LGL克隆性增殖证据,还需进行分子遗传学检测,如TCR基因重排检测。因此,LGLL的诊断需结合临床表现以及LGL的形态学、免疫表型、分子遗传学等指标综合确定。
1.T-LGLL的诊断主要的诊断标准
(1)外周血T-LGL持续增多,淋巴细胞总数常在(2——20)×10^9/L,但25%——30%的T-LGLL患者外周血T-LGL<0.5×10^9/L。
(2)具备特征性的免疫表型:CD3+CD8+CD57+CD16+TCRαβ+CD4-CD56-,少数患者为变异亚型,如CD3+CD4+CD8-CD57+TCRαβ+或CD3+CD4+CD8+CD57+TCRαβ+或CD3+CD4-CD8-CD57+TCRγδ+。
(3)用PCR或SouthernBlot检测到TCR基因重排,或用流式细胞术检测到TCRVβ区的限制性。
(4)临床表现有外周血细胞减少,脾肿大、纯红AA及类风湿关节炎等。
前3条标准对于诊断T-LGLL是必须的。对没有临床症状且外周血中LGL<0.5×10^9/L者,建议骨髓检查,若骨髓中有克隆性LGL,则支持LGLL诊断。虽外周血LGL<0.5×10^9/L,若有症状亦可诊断LGLL。
2.T-LGLL侵袭性亚型的诊断
此亚型诊断基于以下标准:
(1)外周血LGL增多(>0.5×10^9/L),一般多>10×10^9/L。
(2)其免疫表型多为CD3+CD8+CD56+;TCR重排为单克隆性。
(3)进展迅速的B症状、肝脾淋巴结肿大和外周血细胞减少。
3.CLPD-NK的诊断
因缺乏特异性的克隆标志,此病确诊相对困难。以下几条有助于诊断:
(1)有系统性症状,或肝、脾、淋巴结及骨髓受累表现。
(2)外周血LGL增多,持续6个月以上;典型免疫表型为CD2+CD56+CD16+sCD3-。
有报道NK细胞表面的杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIRs)在慢性NK细胞白血病细胞表面有异常表达,作为一种潜在性的克隆性标志,还有待于大样本量的研究。
4.侵袭性NK细胞白血病的诊断
(1)外周血和骨髓均可见较多LGL,形态幼稚;免疫表型符合CD2+CD56+sCD3-TCRαβ-TCRγδ-。
(2)进展迅速的B症状及肝、脾和淋巴结肿大,中性粒细胞、血小板减少和贫血,肝功能及凝血异常等。
(3)常见染色体异常del(6)(q21q25);EBV-抗体或DNA阳性。
（二）鉴别：
1.T-LGLL的诊断主要的诊断标准
(1)外周血T-LGL持续增多,淋巴细胞总数常在(2——20)×10^9/L,但25%——30%的T-LGLL患者外周血T-LGL<0.5×10^9/L。
(2)具备特征性的免疫表型:CD3+CD8+CD57+CD16+TCRαβ+CD4-CD56-,少数患者为变异亚型,如CD3+CD4+CD8-CD57+TCRαβ+或CD3+CD4+CD8+CD57+TCRαβ+或CD3+CD4-CD8-CD57+TCRγδ+。
(3)用PCR或SouthernBlot检测到TCR基因重排,或用流式细胞术检测到TCRVβ区的限制性。
(4)临床表现有外周血细胞减少,脾肿大、纯红AA及类风湿关节炎等。
前3条标准对于诊断T-LGLL是必须的。对没有临床症状且外周血中LGL<0.5×10^9/L者,建议骨髓检查,若骨髓中有克隆性LGL,则支持LGLL诊断。虽外周血LGL<0.5×10^9/L,若有症状亦可诊断LGLL。
2.T-LGLL侵袭性亚型的诊断
此亚型诊断基于以下标准:
(1)外周血LGL增多(>0.5×10^9/L),一般多>10×10^9/L。
(2)其免疫表型多为CD3+CD8+CD56+;TCR重排为单克隆性。
(3)进展迅速的B症状、肝脾淋巴结肿大和外周血细胞减少。
3.CLPD-NK的诊断
因缺乏特异性的克隆标志,此病确诊相对困难。以下几条有助于诊断:
(1)有系统性症状,或肝、脾、淋巴结及骨髓受累表现。
(2)外周血LGL增多,持续6个月以上;典型免疫表型为CD2+CD56+CD16+sCD3-。
有报道NK细胞表面的杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIRs)在慢性NK细胞白血病细胞表面有异常表达,作为一种潜在性的克隆性标志,还有待于大样本量的研究。
4.侵袭性NK细胞白血病的诊断
(1)外周血和骨髓均可见较多LGL,形态幼稚;免疫表型符合CD2+CD56+sCD3-TCRαβ-TCRγδ-。
(2)进展迅速的B症状及肝、脾和淋巴结肿大,中性粒细胞、血小板减少和贫血,肝功能及凝血异常等。
(3)常见染色体异常del(6)(q21q25);EBV-抗体或DNA阳性。
（二）鉴别：
LGLL的鉴别诊断需与继发性LGL增多鉴别,继发性LGL增多常见于病毒感染、自身免疫性疾病及造血干细胞移植后,为一过性,病因去除后LGL数目可恢复正常,其LGL为多克隆性。若鉴别困难,可定期随访复查,半年内消失者,为继发性
治疗
1、慢性LGLL无临床症状者不需要治疗。治疗的目的在于：
(1)纠正中性粒细胞减少；
(2)缓解进行性淋巴细胞增殖。脾切除可能对中性粒细胞减少有效，对异常淋巴细胞的增殖不能获得长期缓解，其意义在于去除了脾脏中滞留的大量白血病性LGL。脾切除无效者与血中持续存在的抗中性粒细胞抗体有关。严重贫血或纯红细胞再障可用类固醇激素或环磷酰胺控制，使红细胞压积上升、淋巴细胞计数下降、骨髓中出现红系前体细胞。成人期发生的周期性中性粒细胞减少症于中性粒细胞减少时应皮用质激素治疗有效。联台化疗对慢性LGLL无效。
2、急性LGLL治疗疗以强的松、长春新碱、左旋门冬酰胺酶为主的联合方案化疗，多可缓解。
2、急性LGLL治疗疗以强的松、长春新碱、左旋门冬酰胺酶为主的联合方案化疗，多可缓解。
预后
1.慢性LGLL大多进展缓慢，病情稳定l——11年不等，少数可自行缓解，但缓解期仍存在异常LGLL克隆。患者最终多死于广泛的淋巴细胞增殖，部分死于心血管病及严重中性粒细胞减少时的继发感染等；少数死于肠梗阻、肠坏死或肠穿孔，这是由于白血病性LGL浸润固有层所致。
2.急性LGLL的预后视白血病性LGL对联台化疗的反应而不同，化疗不敏感者多在短期内死亡。
2.急性LGLL的预后视白血病性LGL对联台化疗的反应而不同，化疗不敏感者多在短期内死亡。
预防
本病尚无有效的预防措施，早发现早诊断是本病防治的关键。日常生活中应该注意均衡营养，加强体育锻炼，提高身体免疫力。
健康问答
-
大颗粒淋巴细胞白血病应该如何护理？
如病人有呕吐，应做好呕吐护理，大量出汗时应及时协助病人更衣、饮水。
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