小儿淀粉样变性病

小儿淀粉样变性病(pediatric amyloidosis)是由多种原因造成的淀粉样物(amyloid)沉积于多种组织、器官引起多脏器功能障碍的全身性疾病。

别名： pediatric cellulose degeneration pediatric bacony degeneration pediatric chitinous degeneration pediatric amyloid degeneration pediatric amyloid thesaurismosis

英文名： pediatric amyloidosis

发病部位：全身

就诊科室：小儿免疫科

症状：胸痛消瘦生长缓慢关节疼痛眼肌麻痹瞳孔变形蛋白尿水肿肾功能衰竭等

多发人群：儿童

治疗手段：药物治疗腹膜透析肾移植

并发疾病：尿崩症充血性心力衰竭心律失常[心律不齐;心律紊乱]

是否遗传：不确定

是否传染：否

疾病知识

症状

淀粉样变性病可分为原发性和继发性二大类，儿童原发性淀粉样变性极少见，多为遗传性淀粉样变性如家族性地中海热。临床上多见继发性淀粉样变性。其常见症状表现如下：
1.一般临床表现：

一般临床症状无特异性，主要有体重减轻、易疲倦。以体重减轻最为明显，但原因不清楚。比较特殊的体征为眼周紫癜。
2.循环系统：

由于心肌细胞间隙有淀粉样蛋白沉积，加上心肌营养血管基底膜淀粉样蛋白沉积使基底膜增厚，血管管腔变窄。这些因素导致心肌细胞功能不全。临床表现为心律失常、心绞痛、充血性心力衰竭和猝死。原发性、系统性、老年性和TTR第122有异亮氨酸突变者常有心脏受累。有些病人尽管冠脉造影正常也可发生心绞痛，其原因可能是冠脉血液供应下降所致。心电图上可出现假性心肌梗死图像。用核素铊(201TL)静脉注入体内测定其洗脱率，可高达57%——61%。此项检查可了解有活性心肌细胞存活情况，洗脱率越高，存活的心肌细胞越少，心功能越差(用心脏超声判断患者心脏功能)，常在不到1年内即死亡。AA型淀粉样变可引起巨细胞性动脉炎。
3.消化系统：

从口到肛门，包括肝脏和胰腺在内均可有淀粉样蛋白沉积。肝脏为100%，因此消化系统的临床表现根据受累的消化器官的不同而不同。
1)口腔：巨舌是系统性淀粉样变的临床特点之一，常为正确诊断的线索。舌由于大量淀粉样蛋白的沉积而增大，因而舌常伸于上下牙齿之间，并有吐词不清。睡觉时舌往后掉堵塞气道而发出鼾声和呼吸困难，唇和牙龈增厚。
2)食管：常有餐后反流、吞咽不畅和困难，这些症状是由于食管平滑肌中有淀粉样蛋白沉着而使食管蠕动功能障碍所引起。
3)胃：症状有恶心、呕吐和上腹部痛。胃蠕动功能有严重障碍，加之胃张力减低，甚至发生胃瘫(自主神经受累)，从而使胃排空延迟，食物潴留而使患者常感上腹饱胀和食欲减退。有些病人有胃溃疡、呕血和胃出口阻塞。
4)肠：大、小肠肠壁肌肉中均有淀粉样蛋白沉着，加之神经和血管壁受累而引起便秘、腹泻、严重吸收不良，甚至导致脂肪下痢；由于小肠缺血可引起肠坏死和缺血性结肠炎。肠黏膜常有溃疡而有慢性渗血。极少数病人可发生肠穿孔，横结肠淀粉样蛋白沉积而形成的假性肿瘤而引起肠阻塞。
5)肝：肝脏因大量淀粉样蛋白沉积而肿大，但除血清碱性磷酸酶增高外，其他肝功能很少受损。其他慢性肝病的表现，如蜘蛛痣、脾肿大、食道静脉曲张和门脉高压均不常见。约有5%的患者有肝内胆汁潴留，其发生机制不明，这种病人预后不良。
6)胰腺：胰腺腺泡由于大量淀粉样蛋白沉积而被破坏，导致胰腺功能不全而影响食物消化，引起脂肪下痢。
各种类型的系统性淀粉样变引起的消化道临床表现不尽相同(表1)。
4.肾脏：

肾脏也是淀粉样蛋白最易沉积的器官。临床表现主要是蛋白尿和水肿，最后发展为肾功能衰竭。特别是AH型患者，本来就有肾功能衰竭，如果再发生AH型淀粉样变，则使病情更为恶化，预后不良。
5.神经系统：

常见于FA型患者。引起神经系统临床表现主要是脑、脊髓和周围神经营养血管壁有淀粉样蛋白沉积而导致缺血和缺氧引起神经细胞和神经纤维的破坏；也可由于血脑屏障破坏而使脑组织中也有淀粉样蛋白沉着。根据受累神经的不同而有不同的临床表现。
①小瞳孔，光反应减弱，黑暗中无瞳孔扩大；
②何纳(Horner)综合征；
③张力性瞳孔，无光反应。
6.呼吸系统：

淀粉样蛋白在肺部广泛沉积而引起气体弥散障碍，活动时呼吸困难。胸膜淀粉样变可引起胸腔积液，甚至呈顽固性，也是引起呼吸困难的因素。除了淀粉样蛋白在肺部弥漫性浸润外，也可呈结节样病变。在X线照片上呈现肺纹理增多增粗，散在性肺部结节状阴影，肺门淋巴结肿大。有的病人只有肺部淀粉样蛋白沉积而无系统性淀粉样变。
7.血液系统：

淀粉样变性所产生的单克隆蛋白存在于血循环中可保持安静状态，其意义未定。但也可引起临床综合征：如血液高黏滞性、肢端发绀、冷凝集、溶血和出血性表现。由于淀粉样蛋白对某些凝血因子具有亲和力，加上血液中存有干扰纤维蛋白形成的成分，故可引起凝血改变。
8.关节肌肉：

AA型淀粉样变可引起多发性风湿性肌痛、慢性关节痛、破坏性关节痛和腕管综合征。Danesh等报道1例AH患者发生致命性破坏性颈椎脊椎关节病是由于在颈枕接合区，有β2微球蛋白沉积。
9.皮肤：

与骨髓瘤相关的淀粉样变常见皮肤病变有瘀斑、紫癜、苍白、透亮的或紫癜性丘疹、结节等，少见病变有皮肤囊性变，苔癣状色素沉着性丘疹，大疱性、出血性皮病和粟米样丘疹。

病因

小儿淀粉样变性的病因迄今尚未阐明，但可能与以下因素有关：
1.理化因素：

在动物实验中，可用细菌毒素如大肠埃希杆菌内毒素，以及抗毒素、血清、核酸、血浆球蛋白、甲胆蒽、胶状硫、硫脲嘧啶、黏多糖及γ射线等理化因素来制造淀粉样变性的模型，不过最常用的是酪蛋白，将10%酪蛋白5ml给兔子做皮下注射，每周2次，3个月后即可发生淀粉样变性。
2.免疫因素：

淀粉样物沉积多伴有慢性或复发性感染或炎症性疾病如结核、瘤性麻风、梅毒等疾病，但不同国家和地区的发病率差别很大。据报道，印度约3/4(150/200)的继发性淀粉样变性系结核病引起，而北美极少。瘤性麻风伴发淀粉样变性以非洲、印度、东南亚、南美等地多见，发病率为3%ｖ33%。其他如慢性骨髓炎、烧伤、截瘫伴褥疮、慢性肾盂肾炎、血吸虫病、囊性纤维化等疾病也较常并发此病。皮下注射海洛因（二醋吗啡）致慢性化脓性皮肤感染，以及有报道继发性淀粉样变性与人类免疫缺陷病毒感染有关，这些都支持了淀粉样物是抗原-抗体反应之结果，抗原-抗体复合物的直接沉积，或是过量的抗原-抗体反应时，淀粉样物是抗体合成中的副产品。有的研究还指出，在这过程中补体起重要作用。此外,有些自身免疫性疾病患者也可见淀粉样变性，最常见的是类风湿性关节炎，有报道1000例类风湿性关节炎患者随访10年后有3.1%因并发淀粉样变性而死亡；其次为强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮、进行性硬化症、Still病、银屑病关节炎、Reiter综合征、结节性多动脉炎、舍格伦综合征(干燥综合征)、Behcet病、溃疡性结肠炎、Crohn病及Wipple病等。
有学者认为，淀粉样物是一种生理性物质，正常人体内存在微量，且随年龄增长而增多。一旦T细胞功能减退而B细胞功能亢进，则淀粉样物产生就过多，会导致病理改变；或者是B细胞功能有缺陷，产生异常轻链，因其溶解度低而易沉积于组织中，造成淀粉样变性。实验表明，胸腺先天性发育不全时，淀粉样变性的诱发时间缩短，说明了T细胞功能在发病中的重要性。
3.遗传因素：

临床上，淀粉样变性常见于某些遗传性疾病如家族性地中海热、家族性淀粉样物多神经病变、家族性淀粉样物心肌病，中枢神经系统病变如Alzheimer病、Down综合征和遗传性大脑出血性淀粉样变性等，因而认为淀粉样变性与遗传有一定关系。
4.浆细胞疾病：

若干浆细胞疾病会发生淀粉样变性，如多发性骨髓瘤、巨球蛋白血症、重链病等。Osserman等强调了Bence-Jones蛋白与淀粉样变性间的关系，认为淀粉样变性患者的Bence-Jones蛋白具有较大的与某些正常组织相结合的倾向，称之为致淀粉样物Bence-Jones蛋白。Glenner等通过氨基酸序列研究证实了某些淀粉样物纤丝和Bence-Jones蛋白的可变区相同，故轻链可变区的氨基酸序列与淀粉样变性密切相关。Glenner等还用胃蛋白酶消化单株Bence-Jones蛋白，制造淀粉样物纤维，结果具有淀粉样物的典型电镜改变和特征性的染色反应。在AL蛋白中，γ轻链与淀粉样变性的关系比β轻链更为密切，γ轻链也有?-折叠式结构。
5.肿瘤性疾病：

有不少恶性肿瘤患者常并发淀粉样变性，如Hodgkin病、恶性淋巴瘤、免疫母细胞淋巴结病、重链病，以及直肠、肺、肝、肾及食管的癌症都可发生继发性淀粉样变性。
6.其他：

长期血液透析致AH蛋白过度增加亦可伴发继发性淀粉样变性。

检查

1.尿液检查：

90%的AL型淀粉样变尿中有蛋白，其中1/2患者可检出凝溶蛋白，每天的排出量为1g左右。这种蛋白称Bence-Jone蛋白，为单克隆轻链β和(或)γ的同型体，也可检出完整的免疫球蛋白，在血中无此种蛋白。当把尿加温到45ｖ60?时出现凝固蛋白，继续加温至沸，则消失，冷却到60?时又可出现凝固蛋白。做尿蛋白电泳时，此种蛋白介于?和Ω球蛋白之间。AH型淀粉样变尿中可检出?2微球蛋白，但无诊断意义。
2.血液检查：

AL型淀粉样变患者血浆蛋白电泳可检出M峰，即单克隆免疫球蛋白及其轻链，以IgG最为常见，也可只单独出现轻链。AA型和AS淀粉样变，前者淀粉样蛋白A是从SAP转变而来，其浓度尽管有大量淀粉样蛋白A沉积也不变；后者除心脏淀粉样变为TTR沉积外，淀粉样蛋白来源为多渠道，故测定血浆中淀粉样蛋白无意义。AF型淀粉样变在血中可检出致淀粉样变的相关的变异性蛋白。与多发性骨髓瘤相关的淀粉样变有高钙血症，其发生可能与M蛋白能与钙结合或与甲状旁腺激素相关肽(PTHrP)有关。肝功能检查有碱性磷酸酶升高，肾功能衰竭时有血尿素氮和肌酐升高。
3.骨髓涂片：

与骨髓瘤相关的淀粉样变作骨髓穿刺涂片检查可找到骨髓瘤细胞，同时有浆细胞增多(约占有核细胞的15%)。骨髓瘤细胞的特点：大小不一，成堆出现，胞浆松疏，呈灰蓝色或深蓝色，其中有多个小空泡和少数嗜苯胺蓝颗粒。核偏心，有1ｖ4个核仁，核染色质浓聚，排列呈车轮状。这种细胞除骨髓中可找到外，在有压痛的浅表骨骼处(如肋骨)穿刺涂片染色也可找到。
4.X线检查：

X线照片在AL型淀粉样变中最典型表现为大小不等多发性溶骨性病变，常见于颅骨、盆骨、脊柱、肱骨。形状呈圆形，边缘清楚。其他尚可有骨质疏松和病理性骨折。食管钡餐检查可见反流、蠕动缓慢。胃肠钡餐和钡灌肠检查，可见胃、肠蠕动缓慢，胃扩张，褶皱减少和胃壁僵硬，十二指肠黏膜呈颗粒状外观，颗粒呈白色，直径1ｖ3mm，少数病人在小肠和大肠内有多发性息肉突起，呈黄色。肺部可见肺纹理增粗或多结节性病变，肺门和纵隔淋巴结可肿大。
5.内镜检查：

食管、胃、十二指肠、结肠和直肠黏膜表面呈细颗粒状外观，有时也可见腐蚀、息肉样隆起和溃疡形成。溃疡边缘突起，其中可见食物残留。有淀粉样蛋白沉积的组织脆而易出血。前述消化道内镜所见均非系统性淀粉样变所特有。
6.心电图检查：

心脏有淀粉样蛋白沉积而影响心肌功能，在心电图上与其他心肌病心电图改变相似，无特异性。应当注意的是有时在心电图上可出现假性心肌梗死图像。

诊断

1.诊断标准
1)原因不明的器官肿大和(或)器官功能不全。
2)血和(或)尿中有单克隆免疫球蛋白轻链存在。
3)活体组织病理检查及刚果红染色证实为淀粉样变性并经免疫组化检查证实为γ链或β链。
在上述3项中，第3项活体组织检查是诊断本病的必需条件。
2.诊断评析
1)由于本病的临床表现多种多样且无特异性，因此不能仅仅依据临床表现诊断本病。例如，肝脏肿大既可由本病引起，也可由肝炎病毒、寄生虫、细菌感染、代谢病、肿瘤等多种原因引起。但是,临床表现会给我们临床诊断思维以启迪，当遇到原因不明的器官肿大和器官功能不全的患者时，能想到淀粉样变性的可能性，进行有关检查，即可明确诊断而避免漏诊或误诊。关于发病年龄，虽然本病多见于中耉年人，但也发生于儿童，因此不可把发病年龄绝对化。
2)血和(或)尿中出现单克隆免疫球蛋白轻链见于本病多数患者，但少数本病患者血、尿中均检测不到单克隆免疫球蛋白轻链，而且单克隆免疫球蛋白轻链也可见于其他疾病(多发性骨髓瘤、Waldenström巨球蛋白血症、MGUS、自身免疫性疾病、慢性淋巴细胞白血病、淋巴瘤等)。因此，血和尿中出现单克隆免疫球蛋白轻链有利于本病的诊断，但不是诊断本病的必需条件。
3)活体组织病理检查证实为淀粉样变是诊断本病的必需条件：此项检查必须包括：
①在光学显微镜下，可见无定形淀粉样物质广泛沉淀在组织细胞之间，经刚果红染色后在偏振光下呈绿色折光。
②经酶标或荧光标记的抗γ抗体或抗β抗体的免疫组化检查，证实沉淀于细胞之间的淀粉样物质是γ轻链或β轻链。第①点只能证实是否是淀粉样变性，各种不同类型的淀粉样变性均呈阳性，第②点则是原发性系统性淀粉样变性和伴发于多发性骨髓瘤的系统性淀粉样变性所特有的特点。因此，只有活体组织病理检查结果符合上述两点，才能作为诊断本病的依据。
4)心脏是本病常累及的器官：彩色超声心动图检查可见半数以上本病患者有心肌肥厚、心肌有强亮光点图像，有一定特异性。但此项检查的阳性发现仅能作为有利于本病诊断的佐证，而不能作为确诊本病的依据。本病的确诊依赖上述活体组织的病理检查及免疫组化检测。

治疗

1.对症治疗
针对原发病而防止淀粉样变性产生，淀粉样变性本身是对症治疗，肾淀粉样变性的患者可进行肾移植，存活期较其他肾病长，但早期的死亡率较高，淀粉样变性最终会在供体肾内复发，但有些移植者可存活10年。
2.药物治疗
治疗计划中常用的药物，有强的松、美法仑或强的松、美法仑、秋水仙等，正在进行临床试验用以比较这些治疗计划。

①干细胞移植计划尚有争议。

②洋地黄可用于淀粉样心脏病可能出现心律失常的患者中，但需谨慎使用。

③心脏移植已取得成功，需严格选择患者。

④秋水仙用于防止家族性地中海热患者的急性发作，且显示经治疗后无新的淀粉样物质出现，淀粉样变性呈下降趋势。

⑤应用转变的转甲状腺素，肝移植切除突变蛋白的合成部位对遗传性淀粉样变性进行治疗已取得很好的疗效。

预后

继发性淀粉样变性的预后取决于原发疾病的治疗是否成功，所有类型的肾淀粉样变性预后皆较差，但如加强对症治疗（如治疗肾盂肾炎），患者会保持相对稳定，透析和肾移植会进一步改善预后。和多发性骨髓瘤相关的淀粉样变性预后最差，常在1岁内死亡。局限性淀粉样肿块可被切除不再复发，心肌淀粉样变性是死亡的最常见原因，主要因心律失常或难治性心衰而死亡。家族性淀粉样变性的预后因家系而异。

预防

1、由于淀粉样变性病病因不清，所以没有方法预防原发性淀粉样变病。
2、继发性淀粉样变性病只能通过预防或有效的治疗引发淀粉样变性病的炎症疾病，例如肺结核和风湿性关节炎。如果能够用药物来控制风湿性关节炎的话，发展成为继发性淀粉样变性病的可能性就会减少。
3、做好遗传咨询工作。有本病家族史的育龄男女应该做基因检测，及时早期干预，可以减少本病的发生。