脑膜癌病
脑膜癌病（meningeal carcinomatosis，MC）又称脑膜转移瘤、柔脑膜转移或癌性脑膜炎是恶性肿瘤细胞广泛转移浸润软脑膜、蛛网膜下腔所导致的累及中枢神经系统的严重并发症。
别名：
脑脊膜癌病
英文名：
meningeal carcinomatosis，MC
发病部位：
颅脑
就诊科室：
神经外科
症状：
嗅神经障碍
妊娠中晚期抽搐
多发人群：
中老年
治疗手段：
化疗
药物
并发疾病：
脑瘤 (M80000/1) NOS
是否遗传：
否
是否传染：
否
疾病知识
症状
膜癌病时癌组织在脑和脊髓的蛛网膜下腔内弥漫转移，并可随血管周围间隙侵入脑皮质，因此临床上町出现脑、颅神经及脊神经症状。
(1)脑症状：脑膜癌病时主要是脑膜及部分脑皮质受累，因此其脑症状的主要表现为头痛、呕吐、精神症状、癫痫发作、反应迟钝及一过性意识障碍等。
(2)颅神经受损症状：脑膜癌病时任何颅神经均可受累。有人报道以视神经和舌下神经受损害最常见。
(3)脊神经症状：一般认为脊神经症状主要表现为项强直及克尼格征阳性及腱反射减弱或消失．或肢体麻木。
(1)脑症状：脑膜癌病时主要是脑膜及部分脑皮质受累，因此其脑症状的主要表现为头痛、呕吐、精神症状、癫痫发作、反应迟钝及一过性意识障碍等。
(2)颅神经受损症状：脑膜癌病时任何颅神经均可受累。有人报道以视神经和舌下神经受损害最常见。
(3)脊神经症状：一般认为脊神经症状主要表现为项强直及克尼格征阳性及腱反射减弱或消失．或肢体麻木。
病因
脑膜癌病为原发病灶的癌细胞在脑和脊髓蛛网膜下腔内弥漫性的播散或多数局灶性的浸润，并可随血管周围间隙侵入脑皮质，而颅内并无肿块形成。其原发肿瘤以腺癌为多，肺癌、胃癌、乳腺癌是常见的原发癌，其次为恶性淋巴瘤、恶性黑色素瘤、胰腺瘟、卵巢癌等。白血病引起的脑膜癌病也较常见。脑膜癌病可见于原发肿瘤确诊后或原发肿瘤发现之前，有些病倒则未能找到其原发病灶。文献报道原发癌转移到脑膜的途径有下几种：
①血源转移到脉络膜丛血管而达蛛网膜下腔；
②血源转移到软脑膜而达蛛网膜下腔；
③沿神经周围淋巴管及鞘逆行播散：
④转移到Batsons静脉丛而达脑、脊膜下腔：
⑤沿血管周围淋巴管向心性蔓延；
⑥先转移到颅骨再侵犯脑膜。
检查
1、脑脊液细胞学检查：可见单核细胞比例增高占60%，淋巴细胞比例增高和嗜中性粒细胞比例增高为主的混合性细胞反应各占20%。可查见恶性肿瘤细胞，光镜下肿瘤细胞多数呈散在分布，小部分呈簇排列，大小形态各异，小如淋巴细胞，大者为淋巴细胞的2——5倍;核圆形或卵圆形，多偏位，核分裂活跃，有的出现双核或三核，核仁大而明显，多为2个，核染色质粗，核浆比例大于正常，胞质嗜碱性。
2、MRI增强扫描：其典型表现为脑膜增厚或伴有结节、脑膜线形或条索样强化、脑膜弥漫性强化、有时可见尾征等直接征象，并伴有脑实质容量变小、脑水肿、脑室周围水肿等继发性改变。
3、脑电图异常发现率较高，占80.49%，主要表现为广泛弥散性慢波改变，而无特异性局灶性改变。
2、MRI增强扫描：其典型表现为脑膜增厚或伴有结节、脑膜线形或条索样强化、脑膜弥漫性强化、有时可见尾征等直接征象，并伴有脑实质容量变小、脑水肿、脑室周围水肿等继发性改变。
3、脑电图异常发现率较高，占80.49%，主要表现为广泛弥散性慢波改变，而无特异性局灶性改变。
诊断
1.诊断要点
目前国内诊断MC多采用以下标准:
①有明确的癌症病史；
②临床上有新近出现的神经系统症状和体征；
③典型的CT、MRI影像学表现；
④脑脊液细胞学检查阳性；
凡具备①、②项加上③或④项即可确诊。
如果患者有原发肿瘤存在，且有单独明确的影像学表现，即使脑脊液细胞学检查结果阴性也可诊断为MC。这一诊断标准有益于提高MC诊断的准确性，但细胞学及MRI表现在疾病早期的诊断中敏感性较差，结合标志物的检测有助于早期诊断，但诊断的可靠性仍需进一步研究。
2.鉴别诊断
(1)结核性脑膜炎：两者临床表现较相似，但结核性脑膜炎有发热、盗汗症状，且病前常有肺结核等脑外结核病史，头痛及脑膜刺激征多较轻，CSF细胞学检查呈混合细胞反应，糖和氯化物均降低，早期不出现脑恶性肿瘤特征性蛋白细胞分离现象。
(2)病毒性脑炎：病前多有上呼吸道感染、发热病史，有明显的精神症状，不同程度的意识障碍，脑膜刺激征不明显，头颅MRI检查常见脑实质内多灶性异常信号，无脑膜斑片状强化增厚，CSF检查细胞、蛋白可增高而糖和氯化物均正常。
此外，亦要与隐球菌性脑膜炎、不典型化脓性脑膜炎等鉴别。
目前国内诊断MC多采用以下标准:
①有明确的癌症病史；
②临床上有新近出现的神经系统症状和体征；
③典型的CT、MRI影像学表现；
④脑脊液细胞学检查阳性；
凡具备①、②项加上③或④项即可确诊。
如果患者有原发肿瘤存在，且有单独明确的影像学表现，即使脑脊液细胞学检查结果阴性也可诊断为MC。这一诊断标准有益于提高MC诊断的准确性，但细胞学及MRI表现在疾病早期的诊断中敏感性较差，结合标志物的检测有助于早期诊断，但诊断的可靠性仍需进一步研究。
2.鉴别诊断
(1)结核性脑膜炎：两者临床表现较相似，但结核性脑膜炎有发热、盗汗症状，且病前常有肺结核等脑外结核病史，头痛及脑膜刺激征多较轻，CSF细胞学检查呈混合细胞反应，糖和氯化物均降低，早期不出现脑恶性肿瘤特征性蛋白细胞分离现象。
(2)病毒性脑炎：病前多有上呼吸道感染、发热病史，有明显的精神症状，不同程度的意识障碍，脑膜刺激征不明显，头颅MRI检查常见脑实质内多灶性异常信号，无脑膜斑片状强化增厚，CSF检查细胞、蛋白可增高而糖和氯化物均正常。
此外，亦要与隐球菌性脑膜炎、不典型化脓性脑膜炎等鉴别。
治疗
目前MC的治疗效果不理想，治疗相关毒副作用大，尚无统一的指导原则。传统的治疗手段主要包括手术、放疗、全身及鞘内化疗等。治疗目标主要是改善或稳定神经功能、延长生存时间，提高生活质量。
1、外科治疗：神经外科通过放置Ommaya囊给予患者脑室内化疗，较传统的腰椎穿刺鞘内给药相比更加安全、方便、痛苦小，而且脑室内给药能更好的使化疗药物均匀的分布于脑脊液中。可以通过增加Ommaya囊内给药频率，以建立脑脊液里化疗药的基础浓度，达到类似阿糖胞苷脂质体样的疗效。手术的风险以及Ommaya囊的感染不可忽视。
2、放射治疗：放疗是治疗MC的一种常用手段，特别是伴有大块软脑膜病变的患者,因为研究表明脑室内化疗仅能穿透脑实质至室管膜外3mm的距离，对于直径≥3mm的MC全脑联合局部放疗常常是必不可少的。此外对颅神经、脊神经根病变部位以及经放射性同位素脑室造影确定的导致CSF流动不畅的部位常需要增加局部放疗。放疗的主要目的是缓解症状和疼痛，缩小肿块，解除脑脊液循环障碍等。虽然放疗可使神经功能障碍暂时稳定，但是并不能够提高患者的生存时间。此外因全脑全脊髓照射易伴高死亡率和严重的骨髓抑制，MC并不推荐全脑全脊髓照射。
3、化疗
（1）鞘内化疗:鞘内给予抗肿瘤药物被认为是治疗MC的可靠方法。常用的亲水性化疗药物直接鞘内给药可以杀灭肿瘤细胞沉积在脑膜所形成的亚临床病灶和漂流在脑脊液中的肿瘤细胞，防止进一步种植的发生。局部鞘内化疗已被广泛应用，并且对提高患者生存期有一定作用，但是其毒副作用也很常见。例如局部鞘内化疗药物常会引起蛛网膜炎，患者必须在鞘内化疗前口服地塞米松，以预防蛛网膜炎。给药途径有经Ommaya囊和腰穿。鞘内化疗可选择的药物很少,主要是甲氨蝶呤(MTX)、阿糖胞苷（Ara-C）和噻替哌3种,以及生物制剂IL22、α-IFN、LAK 等。
（2）全身化疗：如何在患者能够耐受的毒性范围内使化疗药物更多的透过血脑屏障、血脑脊液屏障是全身化疗面临的主要难题。目前经验治疗证实大部分MC患者能够从全身化疗中获益，主要是考虑到：MC患者的血脑屏障、血脑脊液屏障遭到破坏；全身化疗能够使鞘内化疗药物渗透不到的病灶得到控制；还能使原发病灶未能控制的患者从中受益。目前通过全身化疗能使脑脊液中达到治疗浓度的药物十分有限，主要有BCNU、CCNU、VM-26、FT207和HD-MTX等，并常与其他药物联合应用。在Oechsle等[17]的一项回顾性研究中发现全身化疗是影响MC生存时间的重要因素，其作用甚至较局部化疗更加重要。
4、新兴治疗：分子靶向药物以其疗效确切、副作用小、患者耐受性好在临床中得到广泛应用，这为脑膜转移瘤的治疗开辟了一个新思路。
其中表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）类药物在肺非小细胞肺癌治疗中应用最为广泛，目前在非小细胞肺癌MC治疗中已有报道。然而同样作为EGFR-TKI类药物的吉非替尼和厄洛替尼，其透过脑脊液的能力却存在很大差异，最近一项研究发现厄洛替尼渗透过脑脊液的能力远较吉非替尼高，因此在患者经济能力允许的情况下强烈推荐患者首选厄洛替尼治疗肺腺癌来源的MC，而且厄洛替尼对吉非替尼治疗失败的患者仍然有效。
贝伐单抗是一种重组人源化单克隆抗体，可以特异性的与血管内皮生长因子（VEGF）结合，抑制血管内皮生物活性，减少新生血管形成，进而达到抑制肿瘤生长的目的。目前贝伐单抗已在结直肠癌、肺癌、肾癌、前列腺癌、卵巢癌、胶质瘤等恶性肿瘤治疗中的广泛应用，而且新近研究显示其在治疗脑转移瘤方面效果显著，特别适合伴有脑内转移的MC，而且目前已有应用贝伐单抗治疗恶性胶质瘤脑膜转移的报道。
对于人类表皮生长因子受体基因（HER-2）阳性的乳腺癌脑膜转移患者，曲妥珠单抗也是一种不错的选择，而且还可以用于Ommaya囊内注射。
近年来,许多新化疗药的问世给MC的治疗带来了广阔的空间。替莫唑胺是一种新型的口服烷化剂，可透过血脑屏障，进入脑脊液，而且毒性作用小，在MC治疗中应用较为广泛。但是最近一项二期临床试验结果显示一线单独应用替莫唑胺治疗MC有效率低（15.8%）。也有个案报道全身应用来曲唑及三苯氧胺化疗对乳腺癌脑膜转移反应较好。
1、外科治疗：神经外科通过放置Ommaya囊给予患者脑室内化疗，较传统的腰椎穿刺鞘内给药相比更加安全、方便、痛苦小，而且脑室内给药能更好的使化疗药物均匀的分布于脑脊液中。可以通过增加Ommaya囊内给药频率，以建立脑脊液里化疗药的基础浓度，达到类似阿糖胞苷脂质体样的疗效。手术的风险以及Ommaya囊的感染不可忽视。
2、放射治疗：放疗是治疗MC的一种常用手段，特别是伴有大块软脑膜病变的患者,因为研究表明脑室内化疗仅能穿透脑实质至室管膜外3mm的距离，对于直径≥3mm的MC全脑联合局部放疗常常是必不可少的。此外对颅神经、脊神经根病变部位以及经放射性同位素脑室造影确定的导致CSF流动不畅的部位常需要增加局部放疗。放疗的主要目的是缓解症状和疼痛，缩小肿块，解除脑脊液循环障碍等。虽然放疗可使神经功能障碍暂时稳定，但是并不能够提高患者的生存时间。此外因全脑全脊髓照射易伴高死亡率和严重的骨髓抑制，MC并不推荐全脑全脊髓照射。
3、化疗
（1）鞘内化疗:鞘内给予抗肿瘤药物被认为是治疗MC的可靠方法。常用的亲水性化疗药物直接鞘内给药可以杀灭肿瘤细胞沉积在脑膜所形成的亚临床病灶和漂流在脑脊液中的肿瘤细胞，防止进一步种植的发生。局部鞘内化疗已被广泛应用，并且对提高患者生存期有一定作用，但是其毒副作用也很常见。例如局部鞘内化疗药物常会引起蛛网膜炎，患者必须在鞘内化疗前口服地塞米松，以预防蛛网膜炎。给药途径有经Ommaya囊和腰穿。鞘内化疗可选择的药物很少,主要是甲氨蝶呤(MTX)、阿糖胞苷（Ara-C）和噻替哌3种,以及生物制剂IL22、α-IFN、LAK 等。
（2）全身化疗：如何在患者能够耐受的毒性范围内使化疗药物更多的透过血脑屏障、血脑脊液屏障是全身化疗面临的主要难题。目前经验治疗证实大部分MC患者能够从全身化疗中获益，主要是考虑到：MC患者的血脑屏障、血脑脊液屏障遭到破坏；全身化疗能够使鞘内化疗药物渗透不到的病灶得到控制；还能使原发病灶未能控制的患者从中受益。目前通过全身化疗能使脑脊液中达到治疗浓度的药物十分有限，主要有BCNU、CCNU、VM-26、FT207和HD-MTX等，并常与其他药物联合应用。在Oechsle等[17]的一项回顾性研究中发现全身化疗是影响MC生存时间的重要因素，其作用甚至较局部化疗更加重要。
4、新兴治疗：分子靶向药物以其疗效确切、副作用小、患者耐受性好在临床中得到广泛应用，这为脑膜转移瘤的治疗开辟了一个新思路。
其中表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）类药物在肺非小细胞肺癌治疗中应用最为广泛，目前在非小细胞肺癌MC治疗中已有报道。然而同样作为EGFR-TKI类药物的吉非替尼和厄洛替尼，其透过脑脊液的能力却存在很大差异，最近一项研究发现厄洛替尼渗透过脑脊液的能力远较吉非替尼高，因此在患者经济能力允许的情况下强烈推荐患者首选厄洛替尼治疗肺腺癌来源的MC，而且厄洛替尼对吉非替尼治疗失败的患者仍然有效。
贝伐单抗是一种重组人源化单克隆抗体，可以特异性的与血管内皮生长因子（VEGF）结合，抑制血管内皮生物活性，减少新生血管形成，进而达到抑制肿瘤生长的目的。目前贝伐单抗已在结直肠癌、肺癌、肾癌、前列腺癌、卵巢癌、胶质瘤等恶性肿瘤治疗中的广泛应用，而且新近研究显示其在治疗脑转移瘤方面效果显著，特别适合伴有脑内转移的MC，而且目前已有应用贝伐单抗治疗恶性胶质瘤脑膜转移的报道。
对于人类表皮生长因子受体基因（HER-2）阳性的乳腺癌脑膜转移患者，曲妥珠单抗也是一种不错的选择，而且还可以用于Ommaya囊内注射。
近年来,许多新化疗药的问世给MC的治疗带来了广阔的空间。替莫唑胺是一种新型的口服烷化剂，可透过血脑屏障，进入脑脊液，而且毒性作用小，在MC治疗中应用较为广泛。但是最近一项二期临床试验结果显示一线单独应用替莫唑胺治疗MC有效率低（15.8%）。也有个案报道全身应用来曲唑及三苯氧胺化疗对乳腺癌脑膜转移反应较好。
预后
MC是颅外恶性肿瘤向脑膜转移浸润所致，为肿瘤晚期，预后极差。无论是否找到原发灶，多于确诊后数月内死亡。
预防
本病的预防主要是早期的发现治疗原发肿瘤，如肺癌、胃癌、乳腺癌、恶性淋巴瘤等。
健康问答
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