激素抵抗型哮喘

糖皮质激素通常是治疗哮喘十分有效的药物，但哮喘患者中有一部分对糖皮质激素治疗反应低下，经大剂量激素治疗后，肺功能和症状都没有改善，这一类哮喘称之为激素抵抗性哮喘。

别名：类固醇抵抗型哮喘

英文名：

发病部位：肺气管

就诊科室：急诊科呼吸内科

症状：气道高反应性喘息呼吸异常

多发人群：老年人

治疗手段：药物治疗

是否遗传：否

是否传染：否

疾病知识

症状

与GSA相比，GRA具有年龄较大，病史较长，气道高反应性较严重以及更易出现夜间喘息症状等特点，在临床工作中对于已经使用足剂量激素仍然不能控制症状的哮喘病人应提高警觉，以便及早发现和诊断GRA，及时避免不必要地使用激素，并采取其他替代性的有效治疗控制哮喘发作。

病因

激素抵抗型哮喘分为两型，I型为继发性的，约占90％。其特征为激素受体(GR)亲和力降低。Ⅱ型为原发性的，约占10％，其特征为激素受体数量减少。其发病机制如下：
1.激素受体异常：

激素是通过与细胞内特异性受体结合而发挥效应作用，这种受体称激素受体，因此激素受体异常可致激素抵抗，与正常对照组和激素敏感哮喘患者的外周血单核细胞的受体特征比较发现激素抵抗性哮喘的受体亲和力降低或数目减少。
2.T淋巴细胞活化：

近年来研究发现激素抵抗性哮喘患者的T细胞表面活化标志IL一2和人类白细胞抗原的表达增强，表现为地塞米松不能有效地抑制T细胞增殖以及IL一2和IL一4的产生。

3.热休克蛋白90(HSP90)的异常：

激素通过与靶细胞胞质的GR结合而发挥作用，正常情况下细胞内GR与两个HSP90结合，当HSP90/GR之比适宜时表现为正性调节;而HSP90/GR之比过高或过低则为负性调节，HSP90基因表达水平增高，激素对炎症的抑制作用下降。
4.细胞因子的作用：

IL-2和IL-4可通过减低GR与配体的结合力而保持对激素的抵抗，IL-13也具有类似的作用。
5.大剂量β2受体激动剂：

大剂量β2-受体激动剂可减低其GR与DNA的结合力而具有抗激素的活性，吸入β2-受体激动剂可降低内源性激素的作用而使不吸入激素治疗的患者哮喘加重，而大剂量的β2-受体激动剂吸入也使吸入激素治疗的作用减低，形成激素相对抵抗。

检查

1.查体：

缓解期可无异常体征。发作期胸廓膨隆，叩诊呈过清音，多数有广泛的呼气相为主的哮鸣音，呼气延长。严重哮喘发作时常有呼吸费力、大汗淋漓、发绀、胸腹反常运动、心率增快、奇脉等体征。

2.X检查：

无明显异常，可排除器质性病变。
3.血液检查：

可见末梢血嗜酸性粒细胞增高。
4.肺功能检查：

缓解期肺通气功能多数在正常范围。在哮喘发作时，由于呼气流速受限，表现为第一秒用力呼气量，一秒率、最大呼气中期流速、呼出50%与75%肺活量时的最大呼气流量以及呼气峰值流量均减少。可有用力肺活量减少、残气量增加、功能残气量和肺总量增加，残气占肺总量百分比增高。经过治疗后可逐渐恢复。

诊断

诊断激素抵抗型哮喘,首先要排除哮喘的诱因是否得到有效控制#应注意周围环境中是否有致哮喘过敏原和激发因素持续存在或不易祛除，该因素是致糖皮质激素治疗哮喘时剂量增加和疗效不佳的重要原因之一。然后根据常规激素对哮喘的治疗反应来诊断。
哮喘急性发作期患者治疗前1秒钟用力呼气容积＜70%时口服强的松40mg（20mg/次，2次/d）治疗7——14d，如症状改善不明显，1秒钟用力呼气容积改善率不足15%,则可诊断为激素抵抗型哮喘。
激素抵抗型哮喘诊断须符合下列条件：
1.哮喘诊断明确。
2.激素用量足，患者规则地服用激素，保证有足够剂量的激素到达气道。
3.生活环境中无刺激物，特别是室内过敏原或职业性致敏物存在。
4.排除潜在的加重哮喘因素如胃食管反流和药物等。
5.停用β受体兴奋剂。
6.重度哮喘须严格治疗至少7个月。

治疗

激素抵抗型哮喘患者由于长期大量使用激素治疗无效，而且还产生严重的副作用，应停用激素，改用其它免疫调节剂。常用的药物如下：
1.环孢素A：

是从霉菌的代谢产物中提取的免疫抑制剂，具有抗炎作用，主要通过抑制T淋巴细胞增殖和淋巴因子的产生和释放。另外还能抑制肥大细胞和嗜碱性细胞释放组胺；抑制嗜酸性细胞向气道的趋化和浸润；抑制巨噬细胞因子的合成及抑制血小板激活因子而起抗炎作用，用于治疗激素抵抗型哮喘有一定效果。其主要副作用是对肾脏损害和血压升高。
2.甲氨喋吟：

甲氨喋呤为叶酸合成的拮抗药，40年前用于治疗牛皮癣和风湿性关节炎，现用于治疗肿瘤。甲氨喋呤具有免疫抑制和抗炎作用，其机制主要是降低中性粒细胞的趋化作用。小剂量的甲氨喋呤治疗激素依赖型哮喘，激素用量小，症状改善。甲氨喋呤主要副作用是消化系统反应，肝肾损害及骨髓抑制。
3.免疫球蛋白：

静脉注射免疫球蛋白主要用于治疗免疫缺陷性疾病。近年报道用大剂量免疫球蛋白静脉注射治疗激素依赖型哮喘，症状及肺通气功能明显改善，过敏源皮肤试验反应减弱。其机制是使哮喘患者T淋巴细胞和B淋巴细胞减少，抑制外周血T淋巴细胞活性及B淋巴细胞产生免疫球蛋白。
4.其他：

另外还有大环丙酯类抗生素、金制剂、白三烯受体阻滞剂等都已试用于激素抵抗型哮喘的治疗，有一定疗效。

目前治疗激素抵抗型哮喘的药物虽有一定疗效，但价格昂贵，副作用大，而且临床观察的规模小，时间短，尚需大规模的临床研究进一步判断疗效。