小儿干燥综合征
燥综合征是一种以侵犯泪腺、唾液腺等外分泌腺为主的弥漫性自身免疫性疾病，又称为自身免疫性外分泌腺体病。
疾病知识
症状
起病多隐匿，临床表现多样，主要表现与腺体功能减退有关。
（一）局部表现
1．口干燥症 因唾液腺病变而引起下述症状：
①口干：有70％～80％患者诉有口干，严重者讲话时需频频饮水，进食固体食物时必需伴以流质送下。
②猖獗性龋齿：为牙齿逐渐变黑，继而小片脱落，最终只留残根。见于约50％的患者，是本病的特征之一。
③腮腺炎：约50％患者表现有间歇性腮腺肿痛，累及单侧或双侧，10天左右可自行消退，少数持续性肿大。少数有颌下腺肿大，舌下腺肿大较少见。对部分腮腺持续性肿大者，应警惕有恶性淋巴瘤的可能。
④舌：表现为舌痛，舌面干、裂，舌乳头萎缩而光滑，口腔可出现溃疡或继发感染。
2．干燥性角结膜炎 因泪腺分泌的黏蛋白减少而出现眼干涩、异物感、少泪等症状，甚至哭时无泪，部分患者有眼睑缘反复化脓性感染、结膜炎、角膜炎等，严重者可致角膜溃疡，穿孔失明者少见。
3．其他浅表部位 如鼻、硬腭、气管及其分支、消化道黏膜、阴道黏膜的外分泌腺体均可受累，使其分泌减少而出现相应症状。
①口干：有70％～80％患者诉有口干，严重者讲话时需频频饮水，进食固体食物时必需伴以流质送下。
②猖獗性龋齿：为牙齿逐渐变黑，继而小片脱落，最终只留残根。见于约50％的患者，是本病的特征之一。
③腮腺炎：约50％患者表现有间歇性腮腺肿痛，累及单侧或双侧，10天左右可自行消退，少数持续性肿大。少数有颌下腺肿大，舌下腺肿大较少见。对部分腮腺持续性肿大者，应警惕有恶性淋巴瘤的可能。
④舌：表现为舌痛，舌面干、裂，舌乳头萎缩而光滑，口腔可出现溃疡或继发感染。
2．干燥性角结膜炎 因泪腺分泌的黏蛋白减少而出现眼干涩、异物感、少泪等症状，甚至哭时无泪，部分患者有眼睑缘反复化脓性感染、结膜炎、角膜炎等，严重者可致角膜溃疡，穿孔失明者少见。
3．其他浅表部位 如鼻、硬腭、气管及其分支、消化道黏膜、阴道黏膜的外分泌腺体均可受累，使其分泌减少而出现相应症状。
（二）系统表现
除口眼干燥表现外，患者还可出现全身症状，如乏力、低热等。少数病例表现为高热，甚至高达39℃以上。约有2/3患者出现其他外分泌腺体和全身的系统损害。
1．皮肤 约1/4患者有不同皮疹，特征性表现为紫癜样皮疹，多见于下肢，为米粒大小边界清楚的红丘疹，压之不褪色，分批出现，每批持续时间约为10天，可自行消退而遗有褐色色素沉着。还可有荨麻疹样皮疹、结节红斑等。
2．骨骼肌肉 关节痛较为常见，70％～80％的患者有关节痛，其中10％有关节肿，但多不严重，且呈一过性，关节破坏非本病特点，有些关节炎的表现和RA非常相似。约5％的患者有肌炎表现。
3．肾 据国内报道约有30％～50％患者有肾损害，主要累及远端肾小管，表现为因肾小管性酸中毒而引起的周期性低血钾性肌肉麻痹，严重者出现肾钙化、肾结石、肾性尿崩症及肾性软骨病。通过氯化铵负荷试验可见到约50％患者有亚临床型肾小管性酸中毒，近端肾小管损害较少见。部分患者肾小球损害较明显，出现大量蛋白尿、低白蛋白血症甚至肾功能不全。
4．肺 呼吸系统损害主要表现为肺功能异常，约50％患者有肺泡炎症。大部分无症状，重者临床出现干咳、气短。病变肺部的主要病理改变为肺间质性病变，部分出现弥漫性肺间质纤维化，少数患者可因呼吸衰竭死亡。
5．消化系统 胃肠道可因其黏膜层的外分泌腺体病变而出现萎缩性胃炎、胃酸减少、慢性腹泻等非特异性症状。肝脏损害见于约20％的患者，临床上可无相关症状或出现肝功能损害等不同表现，部分患者并发免疫性肝病，以原发性胆汁性肝硬化多见。肝脏病理呈多样，以肝内小胆管壁及其周围淋巴细胞浸润、界板破坏等慢性活动性肝炎的改变较为突出。慢性胰腺炎亦非罕见。
6．神经系统 累及神经系统者约为5％。以周围神经损害为多见，不论是中枢或周围神经损害均与血管炎有关，表现为多灶、复发、进展性神经系统疾病，如轻偏瘫、横断性脊髓病、轻度感觉缺失、癫痫发作等，亦有无菌性脑膜炎和多发性硬化的报道。
7．血液系统 本病可出现白细胞减少或（和）血小板减少，严重者可有出血现象。本病出现淋巴瘤显著高于正常人群，持续腮腺肿大、紫癜、白细胞减少、冷球蛋白血症及低C4水平提示发展为淋巴瘤。
1．皮肤 约1/4患者有不同皮疹，特征性表现为紫癜样皮疹，多见于下肢，为米粒大小边界清楚的红丘疹，压之不褪色，分批出现，每批持续时间约为10天，可自行消退而遗有褐色色素沉着。还可有荨麻疹样皮疹、结节红斑等。
2．骨骼肌肉 关节痛较为常见，70％～80％的患者有关节痛，其中10％有关节肿，但多不严重，且呈一过性，关节破坏非本病特点，有些关节炎的表现和RA非常相似。约5％的患者有肌炎表现。
3．肾 据国内报道约有30％～50％患者有肾损害，主要累及远端肾小管，表现为因肾小管性酸中毒而引起的周期性低血钾性肌肉麻痹，严重者出现肾钙化、肾结石、肾性尿崩症及肾性软骨病。通过氯化铵负荷试验可见到约50％患者有亚临床型肾小管性酸中毒，近端肾小管损害较少见。部分患者肾小球损害较明显，出现大量蛋白尿、低白蛋白血症甚至肾功能不全。
4．肺 呼吸系统损害主要表现为肺功能异常，约50％患者有肺泡炎症。大部分无症状，重者临床出现干咳、气短。病变肺部的主要病理改变为肺间质性病变，部分出现弥漫性肺间质纤维化，少数患者可因呼吸衰竭死亡。
5．消化系统 胃肠道可因其黏膜层的外分泌腺体病变而出现萎缩性胃炎、胃酸减少、慢性腹泻等非特异性症状。肝脏损害见于约20％的患者，临床上可无相关症状或出现肝功能损害等不同表现，部分患者并发免疫性肝病，以原发性胆汁性肝硬化多见。肝脏病理呈多样，以肝内小胆管壁及其周围淋巴细胞浸润、界板破坏等慢性活动性肝炎的改变较为突出。慢性胰腺炎亦非罕见。
6．神经系统 累及神经系统者约为5％。以周围神经损害为多见，不论是中枢或周围神经损害均与血管炎有关，表现为多灶、复发、进展性神经系统疾病，如轻偏瘫、横断性脊髓病、轻度感觉缺失、癫痫发作等，亦有无菌性脑膜炎和多发性硬化的报道。
7．血液系统 本病可出现白细胞减少或（和）血小板减少，严重者可有出血现象。本病出现淋巴瘤显著高于正常人群，持续腮腺肿大、紫癜、白细胞减少、冷球蛋白血症及低C4水平提示发展为淋巴瘤。
病因
（一）病毒感染
病毒感染和干燥综合征的发病虽然缺乏直接的证据，但目前一致认为：病毒感染是自身免疫性疾病的发病原因之一。与本病关系密切的病毒主要有巨细胞病毒、丙型肝炎病毒（HCV）、逆转录病毒和EB病毒等。
1.巨细胞病毒：巨细胞病毒感染引起B细胞浸润和抗-Ro/SSA和抗-La/SSB等抗体的产生而导致唾液腺和泪腺的慢性损伤，从而引起干燥综合征的发生。
2.丙型肝炎病毒：Rodriguez-Cuartero等在干燥综合征患者体内发现抗HCV抗体，并在10个研究对象中发现有4个患者出现典型的干燥综合征症状：两侧腮腺增大、眼干、口干，以及类风湿因子、抗核抗体、抗SS-A抗体阳性和冷球蛋白血症，但Scott等把取之于HCV引发的肝炎患者的病理标本和由HCV引发的SS患者的活检标本进行比较分析后认为：这两种病虽同是由HCV引起，但其病理机制却有显著的差别。
3.逆转录病毒：逆转录病毒也被认为是导致SS自身免疫异常的病因之一。有研究表明逆转录病毒可能在干燥综合征的发病进程中发挥一定的作用。
4.EB病毒 关于EBV在干燥综合征发病机制的作用并不太清楚。但有文献报道在干燥综合征患者病灶内浸润的淋巴细胞和唾液腺表皮细胞内均发现有EBV抗原和EBV的DNA，从而提示EBV感染在干燥综合征的发病机制中可能起重要的作用。
已经明确：病毒感染能促进被感染部位细胞的凋亡，这些感染的病毒还能刺激人体免疫系统B细胞多克隆增殖并产生自身抗体，若这些被激活的B细胞持续存在，很可能因被再刺激而导致自身免疫性疾病的发生。病毒还可以激活抗原递呈细胞，使之递呈自身抗原，也可以导致自身免疫性疾病的发生。
（二）遗传因素
1.组织相容性抗原近年来通过免疫遗传研究测定，某些主要组织相容性复合体基因的频率在干燥综合征患者中增高。人的主要组织相容性复合体（MHC）也称人类白细胞抗原（HLA），与干燥综合征相关的为HLA-DR3、HLA-B8。这种相关性可因种族的不同而不同。我国干燥综合征与HLA-DR8相关。男性患者则与DRW52相关。研究发现HLA基因与干燥综合征自身抗体的产生和临床表现也有相关性，如具有HLA-DR3、DQ1/DQ2的干燥综合征都具有高滴度的抗SSA、SSB抗体，临床症状较重，且都有血管炎的表现。这些均说明某些Ⅱ类HLA基因可能为干燥综合征易感性遗传标志，它们在干燥综合征的发病、临床表现与疾病持续中都起了重要作用。然而在非干燥综合征的健康人群中有相当一部分人也具有HLA-DR3或DR8。因此，遗传的基础仅是干燥综合征病因之一，尚需同时有其他因素参与方能造成干燥综合征的发病。
2.家族史干燥综合征患者中有姐妹、母女同时患病者，这也提示了本病的病因中有遗传因素。
（三）免疫失调
免疫失调主要表现为显著的自身免疫持久化。细胞抗原是自身免疫反应中无所不在的各种免疫分子攻击的目标，而这些免疫分子并没有确定的分布部位，也没有相应的蛋白质结构和功能［20］。
（四）细胞因子和其他
随着对干燥综合征研究的深入，人们对细胞因子在该病的发病机制中所起的作用越来越重视。淋巴细胞在外分泌腺浸润在干燥综合征的发病机制中起着重要的作用，但这一浸润过程被认为与细胞因子及其受体关系密切。
另外也有学者认为雌激素的缺乏也是导致本病发病的原因之一。干燥综合征的发生和因雌激素下降而导致水通道蛋白减少所致腺体分泌减少有关。
病毒感染和干燥综合征的发病虽然缺乏直接的证据，但目前一致认为：病毒感染是自身免疫性疾病的发病原因之一。与本病关系密切的病毒主要有巨细胞病毒、丙型肝炎病毒（HCV）、逆转录病毒和EB病毒等。
1.巨细胞病毒：巨细胞病毒感染引起B细胞浸润和抗-Ro/SSA和抗-La/SSB等抗体的产生而导致唾液腺和泪腺的慢性损伤，从而引起干燥综合征的发生。
2.丙型肝炎病毒：Rodriguez-Cuartero等在干燥综合征患者体内发现抗HCV抗体，并在10个研究对象中发现有4个患者出现典型的干燥综合征症状：两侧腮腺增大、眼干、口干，以及类风湿因子、抗核抗体、抗SS-A抗体阳性和冷球蛋白血症，但Scott等把取之于HCV引发的肝炎患者的病理标本和由HCV引发的SS患者的活检标本进行比较分析后认为：这两种病虽同是由HCV引起，但其病理机制却有显著的差别。
3.逆转录病毒：逆转录病毒也被认为是导致SS自身免疫异常的病因之一。有研究表明逆转录病毒可能在干燥综合征的发病进程中发挥一定的作用。
4.EB病毒 关于EBV在干燥综合征发病机制的作用并不太清楚。但有文献报道在干燥综合征患者病灶内浸润的淋巴细胞和唾液腺表皮细胞内均发现有EBV抗原和EBV的DNA，从而提示EBV感染在干燥综合征的发病机制中可能起重要的作用。
已经明确：病毒感染能促进被感染部位细胞的凋亡，这些感染的病毒还能刺激人体免疫系统B细胞多克隆增殖并产生自身抗体，若这些被激活的B细胞持续存在，很可能因被再刺激而导致自身免疫性疾病的发生。病毒还可以激活抗原递呈细胞，使之递呈自身抗原，也可以导致自身免疫性疾病的发生。
（二）遗传因素
1.组织相容性抗原近年来通过免疫遗传研究测定，某些主要组织相容性复合体基因的频率在干燥综合征患者中增高。人的主要组织相容性复合体（MHC）也称人类白细胞抗原（HLA），与干燥综合征相关的为HLA-DR3、HLA-B8。这种相关性可因种族的不同而不同。我国干燥综合征与HLA-DR8相关。男性患者则与DRW52相关。研究发现HLA基因与干燥综合征自身抗体的产生和临床表现也有相关性，如具有HLA-DR3、DQ1/DQ2的干燥综合征都具有高滴度的抗SSA、SSB抗体，临床症状较重，且都有血管炎的表现。这些均说明某些Ⅱ类HLA基因可能为干燥综合征易感性遗传标志，它们在干燥综合征的发病、临床表现与疾病持续中都起了重要作用。然而在非干燥综合征的健康人群中有相当一部分人也具有HLA-DR3或DR8。因此，遗传的基础仅是干燥综合征病因之一，尚需同时有其他因素参与方能造成干燥综合征的发病。
2.家族史干燥综合征患者中有姐妹、母女同时患病者，这也提示了本病的病因中有遗传因素。
（三）免疫失调
免疫失调主要表现为显著的自身免疫持久化。细胞抗原是自身免疫反应中无所不在的各种免疫分子攻击的目标，而这些免疫分子并没有确定的分布部位，也没有相应的蛋白质结构和功能［20］。
（四）细胞因子和其他
随着对干燥综合征研究的深入，人们对细胞因子在该病的发病机制中所起的作用越来越重视。淋巴细胞在外分泌腺浸润在干燥综合征的发病机制中起着重要的作用，但这一浸润过程被认为与细胞因子及其受体关系密切。
另外也有学者认为雌激素的缺乏也是导致本病发病的原因之一。干燥综合征的发生和因雌激素下降而导致水通道蛋白减少所致腺体分泌减少有关。
检查
（一）血、尿常规及其他常规检查
血常规变化不特异，20％患者出现贫血，多为正细胞正色素型，16％出现白细胞减低，13％出现血小板减少。通过氯化铵负荷试验可见到约50％患者有亚临床型肾小管性酸中毒。60％——70％患者血沉增快，只有6％患者C反应蛋白增高。
（二）自身抗体
本病多种自身抗体阳性。45.7％的患者抗核抗体滴度升高，抗SSA、抗SSB抗体的阳性率分别为70％和40％，抗U1RNP抗体和抗着丝点抗体的阳性率均约为5％——10％。43％患者RF阳性，约20％的患者抗心磷脂抗体阳性。抗SSA及抗SSB抗体对本病诊断有意义，前者对本病的诊断敏感性高，后者则诊断特异性较强，尤其在有系统性损害的患者，两者阳性率更高。近年来有测定抗α-fodrin抗体，协助诊断可疑患者，但少数SLE继发SS患者亦可出现。抗毒蕈碱受体3（M3）抗体是诊断pSS和继发性SS的新抗体，可能参与pSS眼于发生。
（三）高球蛋白血症
90％以上的患者有高免疫球蛋白血症，其特点是多克隆性，可引起皮肤紫癜、血沉快等症状。少数患者出现巨球蛋白血症或单克隆性高免疫球蛋白血症，出现这些情况需警惕淋巴瘤的可能。
（四）X线检查
（1）腮腺造影自腮腺导管注入40%碘化油2——3ml，可显示出主导管不规则扩张和狭窄，边缘不整齐，分支导管亦有不同程度的扩张，3——4级小腺管数目明显减少或消失。严重者显示腮腺体实质破坏，碘油潴留，腺泡呈点状、小球状或棉团样扩张。
（2）胸部摄片或CT检查肺部改变多种多样，有广泛网状、结节状或斑片状浸润病灶，以肺底部为著，肺门淋巴结肿大，有时可合并肺炎、胸膜炎或肺不张等。
（3）骨骼摄片四肢小关节改变为骨质疏松。
血常规变化不特异，20％患者出现贫血，多为正细胞正色素型，16％出现白细胞减低，13％出现血小板减少。通过氯化铵负荷试验可见到约50％患者有亚临床型肾小管性酸中毒。60％——70％患者血沉增快，只有6％患者C反应蛋白增高。
（二）自身抗体
本病多种自身抗体阳性。45.7％的患者抗核抗体滴度升高，抗SSA、抗SSB抗体的阳性率分别为70％和40％，抗U1RNP抗体和抗着丝点抗体的阳性率均约为5％——10％。43％患者RF阳性，约20％的患者抗心磷脂抗体阳性。抗SSA及抗SSB抗体对本病诊断有意义，前者对本病的诊断敏感性高，后者则诊断特异性较强，尤其在有系统性损害的患者，两者阳性率更高。近年来有测定抗α-fodrin抗体，协助诊断可疑患者，但少数SLE继发SS患者亦可出现。抗毒蕈碱受体3（M3）抗体是诊断pSS和继发性SS的新抗体，可能参与pSS眼于发生。
（三）高球蛋白血症
90％以上的患者有高免疫球蛋白血症，其特点是多克隆性，可引起皮肤紫癜、血沉快等症状。少数患者出现巨球蛋白血症或单克隆性高免疫球蛋白血症，出现这些情况需警惕淋巴瘤的可能。
（四）X线检查
（1）腮腺造影自腮腺导管注入40%碘化油2——3ml，可显示出主导管不规则扩张和狭窄，边缘不整齐，分支导管亦有不同程度的扩张，3——4级小腺管数目明显减少或消失。严重者显示腮腺体实质破坏，碘油潴留，腺泡呈点状、小球状或棉团样扩张。
（2）胸部摄片或CT检查肺部改变多种多样，有广泛网状、结节状或斑片状浸润病灶，以肺底部为著，肺门淋巴结肿大，有时可合并肺炎、胸膜炎或肺不张等。
（3）骨骼摄片四肢小关节改变为骨质疏松。
诊断
（1）口干燥征诊断标准：至少有2个下列试验异常：①未刺激的唾液流率下降；②唇腺炎含有1个以上的灶性淋巴细胞浸润；③唾液腺同位素造影异常。
（2）干燥性角结膜炎诊断标准：①滤纸试验，5min内潮湿长度≤10mm；②泪膜破碎时间＜10s；③角膜染色点＞10个。
（3）抗SS-A(Ro)、SS-B(La)抗体阳性。有上述3项或2项并除外其他结缔组织病和淋巴瘤等病，可确定诊断。
治疗
目前本病尚无根治方法，主要是替代和对症治疗。治疗目的是预防因长期口、眼干燥造成局部损伤，密切随诊观察病情变化，防治本病系统损害。
（一）改善口干、眼干的药物
减轻口干极为困难，应停止吸烟、饮酒及避免服用引起口干的药物如阿托品等，保持口腔清洁，勤漱口，减少龋齿和口腔继发感染的可能。各种人工替代品如人工泪液、唾液等，可减轻局部症状。近几年随着对毒蕈碱受体3（M3）在pSS中作用的不断认识，M3受体激动剂已经成为新一代改善口干、眼干的药物。
（二）系统性治疗
对于出现腺外表现，如关节炎、肺间质改变、肝肾脏及神经等系统改变的患者，应予糖皮质激素、免疫抑制剂等药物积极治疗。具体用法和用量则应该根据不同情况而定。
（三）其他对症处理
纠正急性低钾血症以静脉补钾为主，平稳后改口服钾盐片，有的患者需终身服用，以防低血钾再次发生。非甾体抗炎药对肌肉、关节疼痛有一定的疗效。出现有恶性淋巴瘤者宜积极、及时地进行淋巴瘤的联合化疗。
（四）生物制剂
近年在CTD中已经普遍开始使用的生物制剂，对pSS尚无肯定的适应证。
预后
本病病程缓慢，预后取决于病变的累及范围以及伴有的其他疾病，对假性淋巴瘤的病例需密切观察其转归，发生恶性淋巴瘤者预后差
预防
干燥综合征是一种以侵犯唾液和泪腺为主的慢性炎性自身免疫病，日常生活中所注意的细节很重要。
1．保持心情愉快，听从医嘱，定期复查。
2．饮食：多吃滋阴清热生津的食物，包括丝瓜、芹菜、黄花菜、藕和山药等，避免吃辛辣、油炸、过咸和过酸的食物，平时的营养品不能限制太严。
3．尽可能避免使用能使外分泌腺体分泌减少引起口干的药物。如阿米替林，β-阻滞剂(心得安)，扑尔敏等
4．注意口腔卫生：口干、唾液少、龋齿和舌皲裂者要注意口腔卫生，防止口腔细菌增殖，有龋齿者要及时修补。每天早晚至少刷牙2次，选用软毛牙刷为宜，饭后漱口。
5．忌烟酒，减少物理因素的刺激，平日用麦冬、沙参和甘草等中药泡水代茶饮保持口腔湿润。
6．保护眼睛：眼泪少使眼干涩，防御功能下降，可引起角膜损伤，易发生细菌感染、视力下降及其它眼病，应注意防止眼干燥，可用人工泪液点眼，但作用时间短；病情严重者用可的松眼药水点眼，能较快缓解症状，但停药后易复发，不能长期使用，以免角膜变薄穿孔；有眼刺激症者用2%乙酰半胱氨酸眼液，3-4次/日。另外1%环孢素眼液滴眼，2-3次/日，可显著增加泪液分泌。
1．保持心情愉快，听从医嘱，定期复查。
2．饮食：多吃滋阴清热生津的食物，包括丝瓜、芹菜、黄花菜、藕和山药等，避免吃辛辣、油炸、过咸和过酸的食物，平时的营养品不能限制太严。
3．尽可能避免使用能使外分泌腺体分泌减少引起口干的药物。如阿米替林，β-阻滞剂(心得安)，扑尔敏等
4．注意口腔卫生：口干、唾液少、龋齿和舌皲裂者要注意口腔卫生，防止口腔细菌增殖，有龋齿者要及时修补。每天早晚至少刷牙2次，选用软毛牙刷为宜，饭后漱口。
5．忌烟酒，减少物理因素的刺激，平日用麦冬、沙参和甘草等中药泡水代茶饮保持口腔湿润。
6．保护眼睛：眼泪少使眼干涩，防御功能下降，可引起角膜损伤，易发生细菌感染、视力下降及其它眼病，应注意防止眼干燥，可用人工泪液点眼，但作用时间短；病情严重者用可的松眼药水点眼，能较快缓解症状，但停药后易复发，不能长期使用，以免角膜变薄穿孔；有眼刺激症者用2%乙酰半胱氨酸眼液，3-4次/日。另外1%环孢素眼液滴眼，2-3次/日，可显著增加泪液分泌。
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