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淋巴瘤细胞白血病

淋巴瘤细胞白血病是指恶性淋巴瘤侵犯骨髓，淋巴瘤细胞占骨髓有核细胞总数的20%及以上时，称为淋巴瘤细胞白血病。

别名： LSL lympho sarcoma cell leukemia

英文名：

发病部位：血液系统

就诊科室：血液科

症状：发热淋巴结肿大

多发人群：无特殊人群

治疗手段：综合治疗

是否遗传：不确定

是否传染：否

疾病知识

症状

临床表现大多被淋巴瘤所掩盖，主要为长期不规则中至高度的发热，伴浅表淋巴结和/或胸、腹腔淋巴结肿大，肝脾肿大也较常见。由于大多数患者已反复化疗，有效者上述现象已消失或已不明显。淋巴瘤细胞白血病大多发生在治疗后复发的淋巴瘤患者，上述淋巴瘤的典型临床表现在部分患者中又复现，诊断多无困难。但少部分淋巴瘤细胞白血病为病人复发的主要表现，如出现贫血、出血、骨痛等，应注意血象及骨髓检查才能确诊。诊断的主要依据为骨髓中出现20%以上的淋巴瘤细胞，并持续存在，有经验的检验师不难和其他急性白血病区别。只有极少数淋巴瘤患者，以白血病为淋巴瘤的首发表现，而此前无明确的淋巴瘤史，往往易误诊为急性淋巴细胞白血病。由于淋巴瘤一旦进展至白血病均应按急性白血病治疗，即改用治疗急性淋巴细胞白血病的化疗方案，故对患者来说二者鉴别不清也不会影响治疗。当然二者预后可能不同，急性淋巴细胞白血病，尤其是儿童患者的预后明显好于淋巴瘤细胞白血病。

病因

淋巴瘤细胞白血病的病因：

1、放射放射导致白血病的作用已经肯定，且与受照剂量(>100cGy)、次数(累积剂量)有关。日本原子弹爆炸幸存者中急性白血病发病率增加近20倍，发病率高峰在放射接触后6到7年。强直性脊柱炎(过去采用放射治疗)和放射工作者的白血病发生率也相对较高。放射诱发的白血病一般以急、慢性髓系白血病(acute、chronic mycloid leukemia,AML、CML)为主，次为ALL，慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia,CLL)少见。

2、病毒能及早知道出现淋巴瘤细胞白血病的病因，人们才能够做好预防工作，病毒引起人类白血病尚没有直接证据。然而间接发现Burkitt，淋巴瘤和成人T细胞白血病/淋巴瘤(adult T-cell leukemia/lymphoma,ATL)的发生有病毒受累。已证实Burkitt淋巴瘤细胞中有含Epstein-Barr(EB)病毒(疱疹家族DNA病毒)的基因组插入，说明EB病毒是本病的致病原，不过淋巴瘤的发生更可能是一个多步骤过程。ATL已肯定是由人T细胞白血病的致病。

3、化学物质导致淋巴瘤细胞白血病的主要病因很多，人们要及时了解这些常识才行，多种化学物质可导致细胞染色体损伤和造血干细胞突变。苯和甲苯是被广泛承认的白血病致病原因，患者多在接触这类物质1至5年后发病，且发病前常有一段骨髓增生不良和全血细胞减少的病史。

4、遗传易感性某些少见的先天性染色体异常患者继发急性白血病的危险明显增加。Down综合征(先天愚型)患儿AML或ALL发病率是常人的20倍，Klinefelter综合征、Fanconi贫血、Blom 综合征和多发性神经纤维瘤发生AML和ALL的机会均较高。此外，急性白血病患者同胞的白血病发病率比无关人群高4至5倍;单卵孪生子中一人发生白血病，另一人也有20%的可能也在一年内患病。

检查

①病史和体格检查：特别是淋巴结（包括咽淋巴环和肝脾大小）；

②体能状态：ECOG和（或）疾病累积评分表（CIRS）评分；

③B症状：盗汗、发热、体重减轻；

④血常规检测：包括白细胞计数及分类、血小板计数、血红蛋白等；

⑤血清生化检测，包括肝肾功能、电解质、LDH、 β2-MG等；

⑥骨髓活检±涂片：治疗前、疗效评估及鉴别血细胞减少原因时进行，典型病例的诊断、常规随访无需骨髓检查；

⑦常规染色体核型分析（CpG 刺激）；

⑧HBV 检测；

⑨有条件的单位尽可能进行FISH 检测del（13q）、+12、del（11q）、del（17p），建议开展分子生物学技术检测p53、IGHV、NOTCH1、 SF3B1、BIRC3、MYD88等基因突变，以帮助判断预后和指导治疗。

特殊情况下检测：免疫球蛋白定量；网织红细胞计数和直接抗人球蛋白试验（怀疑有溶血时必做）；超声心动图检查（拟采用蒽环类或蒽醌类药物治疗时）；颈、胸、腹、盆腔增强CT检查等。

注：典型的免疫表型： CD19 + 、CD5 + 、CD23 + 、CD10- 、FMC7- 、CD43 +/- 、 CCND1- ；表面免疫球蛋白（sIg）、CD20及CD79b弱表达（dim）。流式细胞学确认B细胞的克隆性，即B 细胞表面限制性表达κ或λ轻链（κ∶λ>3∶1或<0.3∶1）或>25%的B细胞sIg不表达。

诊断

诊断：达到以下3项标准可以诊断：

①外周血B淋巴细胞（CD19+ 细胞）计数≥5×109 /L；B淋巴细胞<5×109 /L时，如存在CLL细胞骨髓浸润所致的血细胞减少，也可诊断CLL。

②外周血涂片中特征性的表现为小的、形态成熟的淋巴细胞显著增多，其细胞质少、核致密、核仁不明显、染色质部分聚集，并易见涂抹细胞。外周血淋巴细胞中不典型淋巴细胞及幼稚淋巴细胞≤55%。

③典型的免疫表型：CD19 + 、CD5 + 、CD23 + 、CD10- 、FMC7- 、CD43 +/- 、 CCND1- ；表面免疫球蛋白（sIg）、CD20及CD79b弱表达（dim）。流式细胞学确认B细胞的克隆性，即B细胞表面限制性表达κ或λ轻链（κ∶λ>3∶1或<0.3∶1）或>25%的B细胞sIg不表达。

治疗

（一）治疗指征：不是所有患者都需要治疗，只有具备以下至少１项时方可开始治疗。

1. 进行性骨髓衰竭的证据：表现为血红蛋白和（或）血小板进行性减少。

2. 巨脾（如左肋缘下>6 cm）或进行性或有症状的脾肿大。

3. 巨块型淋巴结肿大（如最长直径>10 cm）或进行性或有症状的淋巴结肿大。

4. 进行性淋巴细胞增多，如2个月内淋巴细胞增多>50%，或淋巴细胞倍增时间（LDT）<6 个月。当初始淋巴细胞<30×109 /L，不能单凭 LDT 作为治疗指征。

5. 淋巴细胞计数>200×109 /L，或存在白细胞淤滞症状。

6. 自身免疫性溶血性贫血（AIHA）和（或）免疫性血小板减少症（ITP）对皮质类固醇或其他标准治疗反应不佳。

7. 至少存在下列一种疾病相关症状：

①在以前6个月内无明显原因的体重下降≥10%；

②严重疲乏［如ECOG体能状态≥2；不能进行常规活动］；

③无感染证据，体温>38.0 ℃，≥2周；

④无感染证据，夜间盗汗>1个月。

8. 临床试验：符合所参加临床试验的入组条件。不符合上述治疗指征的患者，每2~6个月随访1次，随访内容包括临床症状及体征、肝/脾/淋巴结肿大情况和血常规等

（二）一线治疗选择根据FISH结果［del（17p）和del（11q）］、年龄及身体状态进行分层治疗。患者的体能状态和实际年龄均为重要的参考因素；治疗前评估患者的伴发疾病（CIRS评分）和身体适应性极其重要。体能状态良好（包括肌酐清除率≥70ml/min及CIRS评分≤ 6分）的患者建议选择一线标准治疗，其他患者则使用减低剂量化疗或支持治疗。

1. 无del（17p）/p53基因突变或del（11q）CLL患者的治疗方案推荐（按优先顺序）：

（1）存在严重伴随疾病的虚弱患者（不能耐受嘌呤类似物）：

①苯丁酸氮芥±泼尼松±利妥昔单抗（RTX）；

②环磷酰胺±泼尼松±RTX；

③RTX；

④皮质类固醇冲击疗法。

（2）≥70岁或存在严重伴随疾病（CIRS 评分>6 分）的<70岁患者：

①苯达莫司汀±RTX；

②苯丁酸氮芥± 泼尼松 ±RTX；

③ 环磷酰胺 ± 泼尼松 ±RTX；

④RTX；

⑤氟达拉滨±RTX；

⑥克拉屈滨±RTX。

（3）<70 岁且无严重伴随疾病（CIRS 评分≤6 分）：

①氟达拉滨+环磷酰胺±RTX±米托蒽醌（FC± RTX±M）；

②苯达莫司汀±RTX；

③氟达拉滨±RTX；

④苯丁酸氮芥±泼尼松±RTX；

⑤环磷酰胺±泼尼松± RTX。

2. 伴del（17p）/p53基因突变CLL患者的治疗方案推荐（按优先顺序）：

（1）目前所有治疗方案疗效不佳，建议参加临床试验。

（2）HDMP（大剂量甲泼尼龙）±RTX±新鲜冰冻血浆（FFP）。

（3）调整的Hyper-CVAD±RTX。

（4）氟达拉滨+环磷酰胺±RTX。

（5）氟达拉滨±RTX。

（6）苯达莫司汀±RTX。

（7）苯丁酸氮芥±泼尼松±RTX。

（8）环磷酰胺±泼尼松±RTX。

3. 伴del（11q）患者的治疗方案推荐（按优先顺序）：

（1）≥70 岁或存在严重伴随疾病（CIRS 评分>6 分）的<70岁患者：

①苯达莫司汀±RTX；

②苯丁酸氮芥±泼尼松±RTX；

③环磷酰胺±泼尼松±RTX；

④减低剂量的氟达拉滨+环磷酰胺±RTX；

⑤RTX；

⑥氟达拉滨±RTX。

（2）<70 岁且无严重伴随疾病（CIRS 评分≤6 分）：

①氟达拉滨+环磷酰胺±RTX；

②苯达莫司汀± RTX；

③氟达拉滨±RTX；

④苯丁酸氮芥±泼尼松± RTX；

⑤环磷酰胺±泼尼松±RTX。

（三）复发、难治患者的治疗选择定义：复发：患者达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR），≥6个月后疾病进展（PD）；难治：治疗失败（未获CR或PR）或最后1次化疗后<6个月PD。复发、难治患者的治疗指征、治疗前检查同一线治疗，在选择治疗方案时除考虑患者的年龄、体能状态及遗传学等预后因素外，应同时综合考虑患者既往治疗方案的疗效（包括持续缓解时间）及耐受性等因素。

1. 无del（17p）/p53基因突变患者的治疗方案推荐（按优先顺序）：

（1）持续缓解≥2年：重复一线治疗方案或选用新方案。

（2）持续缓解<2 年：首选一线治疗未用过的治疗方案。≥70岁或存在严重伴随疾病（CIRS评分>6分）的<70岁患者：

①苯达莫司汀±RTX；

②减低剂量的氟达拉滨+环磷酰胺±RTX；

③HDMP±RTX；

④来那度胺/沙利度胺±RTX；

⑤剂量密集RTX；

⑥新鲜冰冻血浆+RTX；

⑦苯丁酸氮芥±泼尼松±RTX；

⑧环磷酰胺±泼尼松±RTX。

<70岁且无严重伴随疾病（CIRS 评分≤6 分）：

①氟达拉滨+环磷酰胺±RTX；

②苯达莫司汀±RTX；

③HDMP±RTX；

④调整的 HyperCVAD±RTX；

⑤来那度胺/沙利度胺±RTX；

⑥OFAR（奥沙利铂+氟达拉滨+阿糖胞苷±RTX）；

⑦苯丁酸氮芥±泼尼松±RTX；

⑧环磷酰胺±泼尼松±RTX。

2. 伴del（17p）/p53基因突变CLL患者的治疗方案推荐（按优先顺序，首选一线治疗未用过的治疗方案）：

（1）目前所有治疗方案疗效不佳，建议参加临床试验。

（2）HDMP±RTX±新鲜冰冻血浆。

（3）调整的HyperCVAD±RTX。

（4）氟达拉滨+环磷酰胺±RTX。

（5）苯达莫司汀±RTX。

（6）来那度胺/沙利度胺±RTX。

（7）OFAR。

（8）苯丁酸氮芥±泼尼松±RTX。

（9）环磷酰胺±泼尼松±RTX。

（四）新药治疗近年来欧美国家针对CLL的治疗药开发获得快速发展，已经上市药物包括阿仑单抗、GA101、奥法木单抗（Ofatumumab）、依鲁替尼、 Idelalisib等，如有合适的临床试验，值得积极参加。

（五）造血干细胞移植自体造血干细胞移植有可能改善患者的无进展生存（PFS），但并不延长总生存（OS）期，不推荐常规采用。异基因造血干细胞移植是 CLL 的唯一治愈手段，但由于CLL主要为老年患者，仅少数适合移植。

适应证：

①氟达拉滨耐药：对以氟达拉滨为基础的治疗无反应或治疗后12个月内复发；

②具有p53基因异常的患者；

③伴del（11q），治疗仅达≤PR的患者；

④Richter转化患者。

（六）并发症治疗

1. Richter综合征：伴有弥漫大B细胞淋巴瘤/霍奇金淋巴瘤转化的CLL患者，大多数预后很差，中位生存期大多不超过1年，治疗建议参照侵袭性淋巴瘤的治疗策略及方案。

2. 自身免疫性血细胞减少症：激素是一线治疗。激素无效的患者可选择行静脉注射丙种球蛋白（IVIG）、RTX、环孢素及脾切除等治疗。

3. 感染：感染的防治包括：CLL患者化疗前后病毒、细菌、真菌感染的预防和治疗；乙肝病毒携带者治疗中的预防等。

（七）支持治疗

1. CLL患者存在较大感染风险，反复感染的患者IVIG维持IgG≥5g/L。

2. 每年接种流感疫苗、每5年接种肺炎球菌疫苗，避免所有活疫苗的接种。

预后

目前预后意义比较明确的有免疫球蛋白重链基因可变区（IGHV）突变状态及片段使用、染色体异常［CpG刺激的染色体核型分析，FISH检测del（13q）、+12、del（11q）（ATM基因缺失）、del（17p）（p53 基因缺失）等］、基因突变（p53、NOTCH1、 SF3B1、BIRC3、MYD88）、CD38、ZAP70 及 CD49d表达等。具有del（17p）和（或）p53基因突变的患者预后最差；del（11q）是另一个预后不良标志，但免疫化疗可以改善其预后。将以上临床特征、实验室指标和CLL细胞的生物学特征相结合，可以更精确地预测患者预后及危险分层。