鼻/鼻型T/NK细胞淋巴瘤

鼻/鼻型T/NK细胞淋巴瘤属于非霍奇金淋巴瘤（NHL）的一种少见的特殊类型，其发病构成占NHL的5%~18%。ENKL来源于真正的NK细胞或NK样T细胞，好发于中青年，男女比例约为2：1～4：1。

英文名：

发病部位：鼻

就诊科室：血液科

症状：鼻塞鼻出血肉芽肿

多发人群：中年人

治疗手段：综合治疗

并发疾病：颅神经麻痹

是否遗传：不确定

是否传染：否

疾病知识

症状

1、临床分期：

Ⅰ期：鼻咽狭窄损害或鼻咽无局部浸润（鼻窦或骨或皮肤侵袭）；

Ⅱ期：局部病变伴随局部侵袭；

Ⅲ期：局部病变伴随有区域淋巴结受累（颈部淋巴结）；

Ⅳ期：弥漫性疾病（横膈两侧淋巴结肿大，多发性结节）。

2、临床表现：原发于鼻腔的病例，表现为上呼吸道的破坏性损伤，可伴有面部深部结构的穿孔、上颚的破坏或眼眶的侵犯。最常见的临床症状为鼻塞、流涕、鼻出血和局部肿胀、糜烂、坏死，进而形成溃疡和肉芽肿；晚期可出现硬腭穿孔、眼球突出、面部肿胀、颅神经麻痹等。原发于鼻外的病例，其临床表现由受累部位决定。该病极易复发，常伴有噬血细胞综合征。

病因

目前尚未发现本病的明确病因，较为公认的是某些感染因素（EB病毒）可能与本病的发病有关，机体免疫功能异常、自体免疫性疾病、器官移植后长期大量应用免疫抑制药物、老龄化很可能是近年来淋巴瘤发病率明显增加的重要原因。放射线、杀虫剂、除草剂、染发剂、重金属、苯等物理因素、化学品也可能与本病的发病相关。

检查

1、询问病史、体格检查：有无淋巴瘤家族史；有无鼻塞、流涕、鼻出血和局部肿胀、糜烂、坏死；有无溃疡和肉芽肿；有无硬腭穿孔、眼球突出、面部肿胀、颅神经麻痹等。

2、免疫组化： T/NK细胞淋巴瘤 T细胞抗体（CD2、CD3、CD5、CD7）阳性；EBV 阳性，

3、细胞遗传学：常发生6q的缺失。缺乏TCR重排。

4、分子学:

1)31/31EBER-1阳性。

2)T细胞受体β基因重排：0/7。

3)T细胞受体γ基因重排：1/7。

5、病理组织：发病部位都可表现粘膜溃疡。病变表现为弥漫性淋巴瘤样浸润伴血管中心性和血管破坏。可见血管壁纤维素样坏死。常存在巨大的凝固性坏死，细胞凋亡明显。肿瘤细胞大小不等，或呈退行性变。细胞核有些拉长，即所谓的裂隙样细胞，混合以大的伴有圆形核的母细胞。

诊断

主要根据病史；临床症状体征：鼻塞、流涕、鼻出血和局部肿胀、糜烂、坏死；溃疡和肉芽肿；硬腭穿孔、眼球突出、面部肿胀、颅神经麻痹等。免疫组化： T/NK细胞淋巴瘤 T细胞抗体（CD2、CD3、CD5、CD7）阳性；EBV 阳性；细胞遗传学：常发生6q的缺失。缺乏TCR重排。

分子学:

1、31/31EBER-1阳性。

2、T细胞受体β基因重排：0/7。

3、T细胞受体γ基因重排：1/7。

4、病理组织：发病部位都可表现粘膜溃疡。病变表现为弥漫性淋巴瘤样浸润伴血管中心性和血管破坏。可见血管壁纤维素样坏死。常存在巨大的凝固性坏死，细胞凋亡明显。肿瘤细胞大小不等，或呈退行性变。细胞核有些拉长，即所谓的裂隙样细胞，混合以大的伴有圆形核的母细胞。

治疗

1、放疗：对于原发于鼻腔的局限性结外NK/T细胞淋巴瘤，早期放疗对于改善总生存和无级别生存具有重要价值，推荐剂量 ≥ 50 Gy。

2、化疗：早期患者，GEL⁃OX方案（吉西他滨、奥沙利铂、左旋门冬酰胺酶）联合放疗一线治疗的效果优于EPOCH或CHOP方案联合放疗。另外，有研究指出培门冬酶对ENKL的疗效与L-ASP相当，但过敏反应的发生率更低，但也有报道称其有发生致死性胰腺炎的危险。中山大学肿瘤防治中心的回顾性研究显示，P-Gemox方案（培门冬酶、吉西他滨、奥沙利铂）简便而高效，早期患者使用该方案进行诱导性化疗，提高了之后广泛性受累野放疗的疗效，其4年OS达（90.7 ± 4.0）%，4年PFS达（89.1 ± 4.2）%，且毒性较小，主要包括骨髓抑制和肝脏毒性等，目前尚未发现治疗相关性死亡的患者。也有报道ESHAP（依托泊苷、地塞米松、大剂量阿糖胞苷、顺铂）联合放疗在治疗局限性ENKL中亦取得较好效果，但仍需进一步的比较性研究来确定其疗效是否存在优越性。在缺乏随机对照实验的情况下，该病的治疗方法仍在讨论中，目前应结合患者的具体病情、身体耐受程度、药物毒性等各方面，提供最恰当的个体化治疗方案。

3、中晚期ENKL 对于中晚期或者复发难治性ENKL，单纯放疗已经不能达到CR，需要采用单纯化疗或放化疗联合治疗，虽然研究有限，但化疗在中晚期或复发难治患者的治疗中有着不可替代的作用。目前，以L-ASP为基础的化疗方案是中晚期NK/T细胞淋巴瘤一线治疗的首选方案，也常用于治疗复发难治性ENKL。其中SMILE方案（地塞米松、甲氨蝶呤、异环磷酰胺、左旋门冬酰胺酶、依托泊苷）和AspaMetDex方案（左旋门冬酰胺酶、甲氨蝶呤、地塞米松）能够获得较好的疗效，但毒性较大。SMILE方案常引起中性粒细胞减少，部分患者即使使用粒细胞刺激因子也未得到很好地改善，甚至可能发生严重的感染而死亡。As⁃paMetDex方案除了有中性粒细胞减少、贫血等血液学毒性，还对肝脏有所损伤。虽然没有确切的比较性研究表明两种化疗方案的优劣，但SMILE方案在临床上得到了更为广泛的应用。中山大学肿瘤防治中心的研究表明，P-Gemox方案对中晚期或复发难治性ENTL也有一定的疗效，辅以自体造血干细胞移植（ASCT）巩固治疗，提高了远期生存率。

4 、造血干细胞移植近年来，应用造血干细胞移植治疗ENKL逐渐应用于临床，但仍处于探索阶段。由于该病较少发生骨髓侵犯，自体造血干细胞移植（Auto-HSCT）受到了较多的应用。晚期患者化疗后移植作为一种补救和巩固治疗也有了一定成效。异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）虽具有较强的移植物抗肿瘤效应，但移植风险较高。目前造血干细胞移植对ENKL患者的远期预后仍需进一步的研究。、

预后

本病恶性程度高、侵袭性强，而且没有确切的最佳治疗方案，预后较差。影响预后的因素很多，其中较为确定的是临床分期和B症状。在非蒽环类抗生素的时代，有研究提出了预后指数的概念，采用PINK的预后模型，分别从年龄是否>60岁、分期为Ⅰ/Ⅱ期或Ⅲ/Ⅳ期、是否鼻型、是否累及远端淋巴结四个方面评分，有时也加上血浆EBV-DNA水平形成PINK-E模型，对患者的危险度进行区分，从而制定个体化的治疗方案。