家族性高胆固醇血症

家族性高胆固醇血症（FH）是最常见的显性遗传疾病，其主要病理基础是低密度脂蛋白受体（LDLR）基因突变，导致血浆清除LDL能力降低，LDL-C水平显著增高。

别名：家族性高β脂蛋白血症

英文名： Familial Hypercholesterolemia

发病部位：血脂

就诊科室：心血管内科

症状：高胆固醇血症，特征性黄色瘤，如肌腱黄色瘤、皮肤黄色瘤；角膜弓

多发人群：青中年

治疗手段：药物治疗

是否遗传：是

是否传染：否

疾病知识

症状

1.家族性高胆固醇血症（FH）患者的临床表现取决于其LDL受体缺陷的严重程度。典型杂合子型FH患者的血浆胆固醇浓度是正常人的2～3倍，且在儿童时期便可测定出高胆固醇血症。但有些杂合子FH病人的血浆胆固醇浓度可以是正常或仅稍有升高，这提示基因缺陷所致的受体功能异常可能有程度上的差异。

2.特征性黄色瘤是该病的一个重要临床体征，主要表现与眼睑皮肤皱褶处扁平黄色斑逐渐融合成片高出皮肤；肌腱结节性黄色瘤，好发于伸肌腱及跟腱，有些皮肤黄瘤。纯合子者儿童期出现，杂合子者则多在30．60岁出现。

3.早发心血管疾病杂合子型Ftl在男性杂合子脚患者30—40岁时可患冠心病。男性预期23％患者在50岁以前死于冠心病，50％以上的男性患者在60岁时已有明显的冠心病症状；而在女性杂合子患者发生冠心病的年龄较男性晚10年。纯合子患者在十几岁时就会发生严重的心血管事件甚至死亡引。

病因

家族性高胆固醇血症（FH）发病原因是LDL受体基因的自然突变。

主要系LDL 受体的功能性遗传突变，少数是由于Apo B 或 PCSK9 的功能突变产生，新近发现LDL 受体调整蛋白基因突变也是其发生的原因之一。LDLR 基因突变是FH 的主要病理基础，在临床确诊的FH 患者中约50%可检测到LDLR 基因突变，英国FH 的LDLR 突变数据库（http:// www.ucl.ac.uk/ldlr/LOVDv.1.1.0/）报道世界范围内LDLR 基因突变有1 741 种。其中大部分是单个或几个碱基发生异常。以LDLR 蛋白合成与功能为基础突变可划分为5型：

1型突变为不表达等位基因，包括启动子序列突变、无义突变、移码突变、剪接突变，这类突变导致细胞不表达LDLR；

2型突变为转运缺陷型等位基因，主要发生在配体结合域和表皮生长因子前体结构域，虽然能合成受体，但从内质网向高尔基体的转运障碍，堆积在内质网中最终被降解；

3型突变为结合缺陷型等位基因，本型较常见，特点为突变基因编码的异常受体蛋白可以到达细胞表面，但丧失了结合 LDL的功能，这类突变同样发生在配体结合域和表皮生长因子前体结构域；

4型突变为内移缺陷型等位基因，本型罕见，发生在胞浆区域或是跨膜域，由于编码NPVY序列的密码子发生突变而致，特点为受体能与LDL结合，但不能将其转运至细胞表面并聚集于被覆陷窝；

5 型突变为再循环缺陷型等位基因，受体能够结合LDL，也能内移进入细胞，但在溶酶体内不能与LDL分离，受体与配体被同时降解，导致LDLR不能够再循环到细胞表面，这类突变多发生在表皮生长因子前体结构域.

检查

1.血脂检测包括：

1 总胆固醇（TC） TC 是指血液中各种脂蛋白所含胆固醇之总和。

2 甘油三酯（TG）血清TG 水平轻至中度升高者患冠心病危险性增加。当TG 重度升高时，常可伴发急性胰腺炎。

3低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）胆固醇占LDL 比重的50% 左右，故LDL-C 浓度基本能反映血液LDL 总量。影响TC 的因素均可同样影响 LDL-C 水平。LDL-C 增高是动脉粥样硬化发生、发展的主要危险因素。

4高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C） HDL 能将外周组织如血管壁内胆固醇转运至肝脏进行分解代谢，即胆固醇逆转运，可减少胆固醇在血管壁的沉积，起到抗动脉粥样硬化作用。

5 载脂蛋白A1（Apo A1）正常人群血清Apo A1 水平多在1.2~1.6 g/L 范围内。血清Apo A1 可以反映HDL 水平。

6. 载脂蛋白B（Apo B）正常人群中血清Apo B 多在0.8~1.1 g/L 范围内。正常情况下，每一个LDL、IDL、VLDL 和Lp（a）颗粒中均含有1 分子Apo B，因LDL 颗粒占绝大多数，大约90％的Apo B 分布在LDL 中。Apo B 有Apo B48 和 Apo B100 两种，前者主要存在于CM 中，后者主要存在于LDL 中。除特殊说明外，临床常规测定的Apo B 通常指的是Apo B100。血清Apo B 主要反映LDL 水平。

7. 脂蛋白（a）[Lp（a）] 血清Lp（a）浓度主要与遗传有关，基本不受性别、年龄、体重和大多数降胆固醇药物的影响。正常人群中Lp（a）水平呈明显偏态分布，虽然个别人可高达1 000 mg/L 以上，但 80％的正常人在200 mg/L 以下。通常以300 mg/L 为切点，此外， Lp（a）增高还可见于各种急性时相反应、肾病综合征、糖尿病肾病、妊娠和服用生长激素等。在排除各种应激性升高的情况下，Lp（a）被认为是ASCVD 的独立危险因素。

2.B型超声仪对检查和随访家族性高胆固醇血症（FH）患者的心血管改变最为敏感。

诊断

1血清胆固醇水平诊断血脂升高达到以下水平者均可疑为FH：年龄在16岁以内(含16岁)。TC>6．7 mmol／L，LDL-C>4．6 mmol／L；或年龄超过16岁，TC≥7．5 mmol／L，IDL-C≥5．2 mmol／L，但TG≤2 mmol／L。纯合子患者常在儿童期出现特征性表皮黄色瘤，且首先就诊于皮肤科，而杂合子患者由于不完全符合上述诊断标准而得不到明确诊断。

2.基因诊断的方法目前已有近20种突变分析的技术得到应用和发展，如基因芯片（Gene chip）技术已成为基因功能分析研究的最重要技术，可在更短的时间内完成LDLR基因突变检测和DNA测序。另外，多重连接探针扩增技术MLPA技术可以发现更多的大片段基因插入与缺失，其优点为灵敏度高，专一性强，相对简单，成本低，高处理速度等。

2015 AHA科学声明：家族性高胆固醇血症的议程中提出以下诊断标准：

治疗

FH 治疗的最终目的是降低ASCVD 危险，减少致死性和致残性心血管疾病发生。治疗要点首先是所有FH 患者包括 HoFH 和HeFH 患者均须采取全面的治疗性生活方式改变：饮食（减少脂肪和胆固醇摄入，全面均衡膳食）、运动和行为习惯（戒烟，减轻体重）。同时强调防治其他危险因素，如高血压和糖尿病。其次，FH 患者从青少年起即应开始长期坚持他汀类治疗，他汀类药物为FH 的主要治疗方法，加用依折麦布可更明显降低 LDL-C；他汀也可与其他降低胆固醇类药物的联合应用，如胆汁酸螯合剂、烟酸、贝特类和普罗布考。脂蛋白血浆置换为FH 的重要辅助治疗。此外，洛美他派和米泊美生钠是最近美国食品药品监督管理局分别批准用于≥ 18 岁和≥ 12 岁纯合子FH 患者的辅助治疗。而PCSK9 的单克隆抗体治疗，2016 年初分别被美国食品药品监督管理局及欧洲药品质量管理局批准上市，该治疗可使血浆LDL-C 水平降低高达50%~70%。

2016 IAS共识声明：严重家族性高胆固醇血症的定义和临床管理意义中提出对于严重FH的治疗应采用以下流程。

预后

Fh个体构成CVD高危人群的一部分，基因诊断是早期确诊的可靠手段，以便提早对患者及家族受累成员进行治疗干预，延缓As的发生发展，减少CVD、脑卒中等心脑血管事件的发生，对于提高我国人民的健康素质特别是青少年的健康水平有重要的意义。

预防

所有FH 患者应该推荐低饱和脂肪、低胆固醇、心脏健康的饮食；但即使严格依从，饮食对高胆固醇血症的严重程度影响有限。应该鼓励患者积极进行体力活动。体育运动前推荐进行主动脉和冠状动脉开口病变的仔细评价。其他危险因素，如吸烟、高血压和糖尿病应进行积极控制达标；无症状患者阿司匹林应用是有价值的；但治疗最重要的目的是尽可能降低LDL-C 水平。

健康问答

家族性高胆固醇血症是哪一个基因突变引起的？

陈添副主任医师乐清市人民医院 - 内分泌内科

FH多由LDL受体（LDLR）基因突变引起，目前已发现1700多种LDLR基因突变（19号染色体），其中79%可能表现为高胆固醇血症...。载脂蛋白B（apoB）与PCSK9编码基因缺陷分别占FH病例的5%及不足1%。5%~30%的FH表型是由未知基因突变引起的，或与不同于主要遗传疾病的多基因有关。下拉查看详情