老年人类风湿性关节炎
老年人类风湿关节炎(rheumatoidarthritis．RA)是一种以侵蚀性关节炎为主要表现的全身性自身免疫病。本病以女性多发。男女患病比例约1：3。
疾病知识
症状
老年人RA的主要临床表现为对称性、持续性关节肿胀和疼痛，常伴有晨僵。受累关节以近端指间关节，掌指关节，腕、肘和足趾关节最为多见；同时，颈椎、颞颌关节、胸锁和肩锁关节也可受累。中、晚期的患者可出现手指的“天鹅颈”及“钮扣花”样畸形，关节强直和掌指关节半脱位，表现掌指关节向尺侧偏斜。除关节症状外，还可出现皮下结节，称为类风湿结节；心、肺和神经系统等受累。
病因
老年人类风湿关节炎的病因：
1、中医认为病因是在一定的体质虚弱基础上，外界风寒热、风湿热趁虚而入，留驻经络关节，而导致气血不通所致；通常可分为湿热阻络、寒湿阻络、寒热错杂、毒热瘀痹以及肝肾亏损、痰瘀阻络等型。
2、西医病因：目前尚不明确，一般认为与：
1）遗传因素：类风湿关节炎具有复合遗传病的特征，如不完全外显率、遗传变异及多基因参与等。流行病学研究显示，同卵双生共同患病的机会为30-50%，提示该病有一定的遗传倾向。RA是一个多基因疾病，在各种遗传因素中，HLA在RA发病中起着非常重要的作用[1，2]。研究表明，HLA-DR4、DW14、DW15与RA相关，DR-DW1(DRB1*0101)也与其相关。氨基酸序列分析显示，通过HLA- DR4（HLA-β*04）某些亚型的β链第三高变区的氨基酸排列有相同的片段，称之为共表位，它出现在RA的频率明显高于正常人群，被认为是RA易感性的基础[3]。许多病例的家系分析显示，HLA基因只能说明部分RA的易感性，HLA以外的基因如T细胞受体基因、性别基因、某些细胞因子如TNF基因等可能与RA的发病有关。
2）感染因素：有研究显示，奇异变形杆菌和结核分支杆菌是迄今发现的与RA最为相关的两类细茵。在病毒感染与类风湿关节炎的研究中，发现EB病毒胞膜的糖蛋白gp100含有与RA相关的HLA-DRB170-74共同的氨基酸序列,并可能通过分子模拟机制诱发RA。此外，大多RA患者滑膜中有微小病毒B19基因，活动性滑膜炎患者的滑膜组织表达B19抗原VP-1，表明B19可能在RA的致病中发挥作用。其它与RA有关联的病毒包括巨细胞病毒，肝炎病毒及多种逆转录病毒如慢病毒、Ⅰ型人T细胞病毒、Ⅰ型和Ⅱ型人类免疫缺陷病毒（HIV-1）等，它们在本病是否有原发性致病作用尚不清楚。这些病原体可能通过下列途径影响类风湿关节炎的病情进展：
（1）改变滑膜细胞或淋巴细胞的基因表达及性能；
（2）活化B淋巴细胞；
（3）激活T淋巴细胞及巨噬细胞并释放细胞因子；
（4）通过分子模拟导致自身免疫的发生。
3）免疫因素：T细胞是类风湿关节炎滑膜组织中的主要炎性细胞，其中大多数为CD4+ 细胞，而CD8+ T细胞相对较少[4]。而滑膜内T细胞多有记忆T细胞的表型，如CD45 RO+、CD45 RB+，说明滑膜内的T细胞曾受抗原驱动，处于“静止”或激活前状态。这些T细胞受抗原激活后可能介导RA的发生。
此外，在类风湿关节炎的病因中尚有多种免疫及致炎因子的参与。然而，是否某种因子发挥了主要的始动致病作用尚难肯定，这些因子包括T细胞辅助刺激因子、细胞粘附分子、凋亡相关因子及细胞因子等。在细胞因子中，TNF-α、IL-1等促炎症因子在RA免疫发病中起着关键的作用。 -
4）内分泌因素：更年期女性类风湿关节炎的发病率明显高于同龄男性及老年女性。类风湿关节炎患者体内雄激素及其代谢产物水平明显降低。而且，滑膜的巨噬细胞及记忆T细胞均有雌激素结合蛋白。一般认为，雌激素、孕激素、雄激素或其代谢产物可通过各自的结合蛋白、受体或介导蛋白对类风湿关节炎的发生和演变产生影响。
检查
1、询问病史、体格检查（有无类风湿关节炎家族史，有无对称性关节肿胀、对称性关节疼痛、晨僵、手指的“天鹅颈”及“钮扣花”样畸形、皮下结节）
2、实验室检查：老年人 RA患者可有轻至中度贫血，红细胞沉降率(ESR)增快、C反应蛋白(CRP)和血清19G、IgM、Iga升高，多数患者血清中可出现RF、抗CCP抗体、抗修饰型瓜氨酸化波形蛋白(MCV)抗体、抗P68抗体、抗瓜氨酸化纤维蛋白原(ACF)抗体、抗角蛋白抗体(AKA)或抗核周因子(APF)等多种自身抗体。这些实验室检查对RA的诊断和预后评估有重要意义。
2、影像学检查：
1） X线检查：双手、腕关节以及其他受累关节的x线片对本病的诊断有重要意义。早期X线表现为关节周围软组织肿胀及关节附近骨质疏松；随病情进展可出现关节面破坏、关节间隙狭窄、关节融合或脱位。根据关节破坏程度可将x线改变分为4期
2）磁共振成像(MRI)：MRI在显示关节病变方面优于x线，近年已越来越多地应用到RA的诊断中。MRI可以显示关节炎性反应初期出现的滑膜增厚、骨髓水肿和轻度关节面侵蚀，有益于RA的早期诊断。
3）超声检查：高频超声能清晰显示关节腔、关节滑膜、滑囊、关节腔积液、关节软骨厚度及形态等，彩色多普勒血流显像(CDFI)和彩色多普勒能量图(CDE)能直观地检测关节组织内血流的分布，反映滑膜增生的情况，并具有很高的敏感性。超声检查还可以动态判断关节积液量的多少和距体表的距离，用以指导关节穿刺及治疗。
诊断
主要根据病史临床症状体征（称性关节肿胀、对称性关节疼痛、晨僵、手指的“天鹅颈”及“钮扣花”样畸形、皮下结节）以及相关的临床检查（体格检查、实验室检查、影像学检查）明确诊断。
治疗
RA治疗的目的在于控制病情，改善关节功能和预后。应强调早期治疗、联合用药和个体化治疗的原则。治疗方法包括一般治疗、药物治疗和外科手术和其他治疗等。
1、一般治疗
强调患者教育及整体和规范治疗的理念。适当的休息、理疗、体疗、外用药、正确的关节活动和肌肉锻炼等对于缓解症状、改善关节功能具有重要作用。
2、药物治疗
1）非甾体抗炎药(NSAIDs)
这类药物主要通过抑制环氧化酶(COX)活性，减少前列腺素合成而具有抗炎、止痛、退热及减轻关节肿胀的作用，是临床最常用的RA治疗药物(表5 o NSAIDs对缓解患者的关节肿痛，改善伞身症状有重要作用。其主要不良反应包括胃肠道症状、肝和肾功能损害以及可能增加的心血管不良事件。
根据现有的循证医学证据和专家共识，NSAIDs使用中应注意以下几点：
①注重NSAIDs的种类、剂量和剂型的个体化；
②尽可能用最低有效量、短疗程；
③一般先选用一种NSAID。应用数日至I周无明显疗效时应加到足量。如仍然无效则再换用另一种制剂，避免同时服用2种或2种以上NSAIDs；
④对有消化性溃疡病史者，宜用选择性COX一2抑制剂或其他NSAID加质子泵抑制剂；
⑤老年人可选用半衰期短或较小剂量的NSAID；
⑥心血管高危人群应谨慎选用NSAID，如需使用，建议选用对乙酰氨基酚或萘普生；
⑦肾功能不全者应慎
用NSAIDs；
⑧注意血常规和肝肾功能魄定期监测。
NSAIDs的外用制剂(如双氯芬酸二乙胺乳胶剂、辣椒碱膏、酮洛芬凝胶、吡罗昔康贴剂等)以及植物药膏剂等对缓解关节肿痛有一定作用，不良反应较少，应提倡在临床上使用。
2）改善病情抗风湿药(DMARDs)
该类药物较NSAIDs发挥作用慢，大约需1-6个月，故又称慢作用抗风湿药(SAARDs ）这些药物不具备明显的止痛和抗炎作用，但可延缓或控制病情的进展。
常用于治疗RA的DMARDs。
—— 甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)：口服、肌肉注射、关节腔内或静脉注射均有效，每周给药1次。必要时可与其他DMARDs联用。常用剂量为7．5～20 mg／周。常见的不良反应有恶心、口腔炎、腹泻、脱发、皮疹及肝损害，少数出现骨髓抑制。偶见肺间质病变。是否引起流产、畸胎和影响生育能力尚无定论。服药期间应适当补充叶酸，定期查血常规和肝功能。
——柳氮磺吡啶(salicylazosulfapyriding，SASP)：可单用于病程较短及轻症RA，或与其他DMARDs联合治疗病程较长和中度及重症患者。一般服用4～8周后起效。从小剂量逐渐加量有助于减少不良反应。可每次口服250．500 mg开始，每日3次，之后渐增至750mg，每Et 3次。如疗效不明显可增至每日3 g。主要不良反应有恶心、呕吐、腹痛、腹泻、皮疹、转氨酶增高，偶有白细胞、血小板减少，对磺胺过敏者慎用。服药期间应定期查血常规和肝功能、肾功能。
——来氟米特(1eftunomide。LEF)：剂量为10～20 mg／d，口服。主要用于病程较长、病情重及有预后不良因素的患者。主要不良反应有腹泻、瘙痒、高血压、肝酶增高、皮疹、脱发和白细胞下降等。因有致畸作用，故孕妇禁服。服药期间应定期查血常规和肝功能。
——抗疟药(antimalarials)：包括羟氯喹和氯喹两种。可单用于病程较短、病情较轻的患者。对于重症或有预后不良因素者应与其他DMARDs合用。该类药起效缓慢，服用后2_3个月见效。用法为羟氯喹200mg,每天2次。氯喹250mg，每天1次。前者的不良反应较少，但用药前和治疗期间应每年检查1次眼底，以监测该药可能导致的视网膜损害。氯喹的价格便宜，但眼损害和心脏相关的不良反应(如传导阻滞)较羟氯喹常见，应予注意。
——青霉胺(D-penicillamine，D—pen)：250～500 m州，口服。一般用于病情较轻的患者，或与其他DMARDs联合应用于重症RA。不良反应有恶心、厌食、皮疹、口腔溃疡、嗅觉减退和肝肾损害等。治疗期间应定期查血、尿常规和肝和肾功能。
——金诺芬(auranofin)：为口服金制剂，初始剂量为3 mtCd，2周后增至6 m州维持治疗。可用于不同府隋程度的RA，对于重症患者应与其他DMARDs联合使用。常见的不良反应有腹泻、瘙痒、口腔炎、肝和肾损伤、白细胞减少，偶见外周神经炎和脑病。应定期查血、尿常规及肝。肾功能。
——硫唑嘌呤(azathioprine，AZA)：常用剂量为l一2mg·kg-hd一，一般100．150 mgCd。主要用于病情较重的RA患
者。不良反应有恶心、呕吐、脱发，皮疹、肝损害、骨髓抑制，可能对生殖系统有一定损伤，偶有致畸。服药期间应定期查血常规和肝功能。 ——环孢索A(cyclosporin A，CysA)：与其他免疫抑制剂相比，Cys A的主要优点为很少有骨髓抑制，可用于病情较重或病程长及有预后不良因素的RA患者。常用剂量1—3mg·kg--·d一。主要不良反应有高血压、肝肾毒性、胃肠道反应、齿龈增生及多毛等。不良反应的严重程度、持续时间与剂量和血药浓度有关。服药期间应查血常规、血肌酐和血压等。
——环磷酰胺(cyclophosphamide，CYC)：较少用于RA。对于重症患者，在多种药物治疗难以缓解时可酌情试用。主要的不良反应有胃肠道反应、脱发、骨髓抑制、肝损害、出血性膀胱炎、性腺抑制等。临床上对于RA患者应强调早期应用DMARDs。病情较重、有多关节受累、伴有关节外表现或早期出现关节破坏等预后不良因素者应考虑2种或2种以上DMARDs的联合应用。主要联合用药方法包括MTX、LEF、HCQ及SASP中任意2种或3种联合，亦可考虑环孢素A、青霉胺等与上述药物联合使用。但应根据患者的病情及个体情况选择不同的联合用药方法。
2）生物制剂 可治疗RA的生物制剂主要包括肿瘤坏死因子(TNF)吨拮抗剂、白细胞介素(IL)一l和IL-6拮抗剂、抗CD20单抗以及T细胞共刺激信号抑制剂等。
—— TNF—ot拮抗剂：该类制剂主要包括依那西普(etanercept)、英夫利西单抗(infliximab)和阿达木单抗(adalimumab)。与传统DMARDs相比，TNF—a拮抗剂的主要特点是起效快、抑制骨破坏的作用明显、患者总体耐受性好。依那西普的推荐剂量和用法是25 m日，次，皮下注射，每周2次或50m岛欣，每周1次。英夫利西单抗治疗RA的推荐剂量为3 mg·kg-h次一，第0、2、6周各1次，之后每4～8周1次。阿达木单抗治疗RA的剂量是40 mg／次，皮下注射，每2周1次。这类制剂可有注射部位反应或输液反应，可能有增加感染和肿瘤的风险，偶有药物诱导的狼疮样综合征以及脱髓鞘病变等。用药前应进行结核筛查，除外活动性感染和肿瘤。
—— IL一6拮抗剂(tocilizumab)：主要用于中重度RA，对TNF—a拮抗剂反应欠佳的患者可能有效。推荐的用法是4～10 m以g，静脉输注，每4周给药1次。常见的不良反应是感染、胃肠道症状、皮疹和头痛等。
—— IL_l拮抗剂：阿那白滞素(anakinra)是目前唯一被批准用于治疗RA的IL-1拮抗剂。推荐剂量为100mg,／d，皮下注射。其主要不良反应是与剂量相关的注射部位反应及可能增加感染概率等。
——抗CD20单抗：利妥昔单抗(rituxiaIIIb)的推荐剂量和用法是：第一疗程可先予静脉输注500．1000 mg，2周后重复1次。根据病情可在6—12个月后接受第2个疗程。每次注射利妥昔单抗之前的半小时内先静脉给予适量甲泼尼龙。利妥昔单抗主要用于TNF-a拮抗剂疗效欠佳的活动性RA。常见的不良反应是输液反应，静脉给予糖皮质激素可将输液反应的发生率和严重度降低。其他不良反应包括高血压、皮疹、瘙痒、发热、恶心、关节痛等，可能增加感染概率。
——CTLA4一Ig：阿巴西普(abatacept)用于治疗病情较重或TNF—a拮抗剂反应欠佳的患者。根据患者体质量不同，推荐剂量分别是：500 mg(<60 100="" 750="" 1000="">100 kg)，分别在第O、2、4周经静脉给药，每4周注射1次。主要的不良反应是头痛、恶心，可能增加感染和肿瘤的发生率。
3）糖皮质激素 糖皮质激素(简称激素)能迅速改善关节肿痛和全身症状。在重症RA伴有心、肺或神经系统等受累的患者，可给予短效激素，其剂量依病情严重程度而定。针对关节病变，如需使用，通常为小剂量激素(泼尼松≤7．5 m州)仅适用于少数RA患者。激素可用于以下几种情况：
①伴有血管炎等关节外表现的重症RA。
②不能耐受NSAIDs的RA患者作为“桥梁”治疗。
③其他治疗方法效果不佳的RA患者。
④伴局部激素治疗指征(如关节腔内注射)。激素治疗RA的原则是小剂量、短疗程。使用激素必须同时应用DMARDs。在激素治疗过程中，应补充钙剂和维生素D。关节腔注射激素有利于减轻关节炎症状，但过频的关节腔穿刺可能增加感染风险，并可发生类固醇晶体性关节炎。
4）植物药制剂
雷公藤：对缓解关节肿痛有效，是否减缓关节破坏尚乏研究。一般给予雷公藤多苷30。60 mg／d，分3次饭后服用。主要不良反应是性腺抑制，导致男性不育和女性闭经。一般不用于生育期患者。其他不良反应包括皮疹、色素沉着、指甲变软、脱发、头痛、纳差、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、骨髓抑制、肝酶升高和血肌酐升高等。
白芍总苷：常用剂量为600 mg，每日2～3次。对减轻关节肿痛有效。其不良反应较少，主要有腹痛、腹泻、纳差等。
青藤碱：每次20～60 mg，饭前口服，每日3次，可减轻关节肿痛。主要不良反应有皮肤瘙痒、皮疹和白细胞减少等。
３．外科治疗
RA患者经过积极内科正规治疗，病情仍不能控制，为纠正畸形，改善生活质量可考虑手术治疗。但手术并不能根治RA，故术后仍需药物治疗。常用的手术主要有滑膜切除术、人工关节置换术、关节融合术以及软组织修复术。
滑膜切除术：对于经积极正规的内科治疗仍有明显关节肿胀及滑膜增厚，x线显示关节间隙未消失或无明显狭窄者，为防止关节软骨进一步破坏可考虑滑膜切除术，但术后仍需正规的内科治疗。
人工关节置换术：对于关节畸形明显影响功能，经内科治疗无效，x线显示关节间隙消失或明显狭窄者，可考虑人工关节置换术。该手术可改善患者的日常生活能力，但术前、术后均应有规范的药物治疗以避免复发。
关节融合术：随着人工关节置换术的成功应用，近年来，关节融合术已很少使用，但对于晚期关节炎患者、关节破坏严重、关节不稳者可行关节融合术。此外，关节融合术还可作为关节置换术失败的挽救手术。
软组织手术：RA患者除关节畸形外，关节囊和周围的肌肉、肌腱的萎缩也是造成关节畸形的原因。因此．可通过关节囊剥离术、关节囊切开术、肌腱松解或延长术等改善关节功能。腕管综合征可采用腕横韧带切开减压术。肩、髋关节等处的滑囊炎，如经保守治疗无效，需手术切除。胭窝囊肿偶需手术治疗。类风湿结节较大，有疼痛症状，影响生活时可考虑手术切除。
其他治疗
除前述的治疗方法外。对于少数经规范用药疗效欠佳，血清中有高滴度自身抗体、免疫球蛋白明显增高者可考虑免疫净化，如血浆置换或免疫吸附等治疗。但临床上应强调严格掌握适应证以及联用DMARDs等治疗原则。此外。自体干细胞移植、T细胞疫苗以及问充质干细胞治疗对RA的缓解可能有效，但仅适用于少数患者，仍需进一步的临床研究。
预后
老年人RA患者的预后与病程长短、病情程度及治疗有关。对具有多关节受累、关节外表现重、血清中有高滴度自身抗体和HLA—DRI／DR4阳性，以及早期出现骨破坏的患者应给予积极的治疗。大多数RA患者经规范内科治疗可以临床缓解。预后差的因素有：
1、损害皮肤，如皮下结节、皮疹、血管炎、皮肤溃疡；
2、损害心血管系统，如心包炎，心内膜炎，冠心病；
3、损伤肺，如间质性肺炎；
4、肾脏损伤，如出现肾脏淀粉样的变性；
5、影响心血管系统，如贫血、高凝血症；
6、影响胃肠道，如胃肠黏膜的损伤；
7、损伤神经系统，如末梢神经炎，甚至对中枢神经造成损伤；
预防
预防老年人类风湿关节炎即中医所说的治未病，目前主要有：
1、避免诱发因素，如忌吸烟、注意牙齿保健，因为吸烟和龋齿、牙周炎都会诱发机体产生抗环瓜氨酸肽抗体这种类风湿标志性抗体；
2、避免高强度的体力劳动和活动，以保护关节；
3、促进维生素D的产生，如多晒太阳；
4、补充不饱和脂肪酸，如长期食用植物油、橄榄油、深海鱼油等；
5、注意天气变化，劳逸结合。
健康问答
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