小儿成骨不全
小儿成骨不全又称小儿脆骨症或称脆骨-蓝巩膜-耳聋综合征，是以骨脆弱、骨畸形、蓝色巩膜、牙齿发育不良、身材矮小等为临床特征的常染色体显性或隐性遗传性代谢性骨病。
别名：
小儿成骨不全症
pediatric myeloplastic malacia
pediatric brittle bone disease
小儿脆骨病
英文名：
发病部位：
骨骼
耳
眼
牙
皮肤
就诊科室：
小儿骨科
症状：
骨质疏松
耳硬化症
成骨畸形
多发人群：
儿童
治疗手段：
药物治疗
干细胞治疗
手术
是否遗传：
是
是否传染：
否
疾病知识
症状
关于小儿成骨不全，目前有许多分类方法：根据第1次发生骨折的时间早晚，分为先天型及迟发型；根据病情轻重分为3型；Sillence于1979年根据遗传方式和临床表现将其分成4种类型，这一分类目前应用最为广泛。
1.根据病情轻重分型
(1)胎儿型：病情严重，常见颅骨骨化不全，胎儿期已有多次骨折，大多是死胎或生后短期夭折。
(2)婴儿型：较少见，出生后可有骨折，以后较轻微的外伤，甚至无外伤都可造成多发性骨折，女性患者多于男性，蓝色巩膜及韧带松弛多见。
(3)少年型(迟发型)：病情最轻，出生时可以没有骨折，儿童期容易发生骨折，到青春期后有自动改善的趋势，20岁前后可因耳硬化造成耳聋。
2.根据遗传方式及临床表现(Sillence)分型
Ⅰ型：常染色体显性遗传，临床特点是骨质脆弱，生后骨折，蓝巩膜。其中又以牙齿正常为A型，成牙不全为B型。
Ⅱ型：常染色体隐性遗传，可在围生期死亡，存活者表现为深蓝色巩膜、股骨畸形和串珠肋。
Ⅲ型：常染色体隐性遗传，出生时有骨折，因多次骨折骨骼畸形进行性加重，巩膜和听力正常。
Ⅳ型：常染色体显性遗传，巩膜和听力正常，仅表现为骨质脆弱。
3.小儿成骨不全的临床表现
(1)症状和体征：先天性成骨不全，最严重的是死胎，或只能存活一个很短的时期，可以在母胎内或在围生期发生多发性骨折。肢体短而畸形。颅骨好似一个膜形袋。这种新生儿都因颅内出血而死亡。
(2)婴儿型成骨不全：病情略轻些，但仍很严重。出生时就能发现有骨折。颅骨骨化较好。患儿能存活1～2年。骨极脆弱，轻伤可引起骨折。头颅大而圆，多伴有脑积水。
(3)迟发性成骨不全：又称为青少年型。出生时可能正常，只是在儿童期容易因轻伤而发生骨折。可分重型和轻型，前者在婴儿期就有骨折，后者发生骨折较迟。最轻的只表现为蓝色巩膜，没有骨折。在这组病例中，最主要的主诉是开始行走的年龄较迟。一般很少来就医，只有在骨折后才来就诊。
4.患者一般有以下一些特征
(1)体形消失：这主要是由于肢体的骨折发生畸形愈合，在骨折处发生成角和重叠。脊柱有显著后凸。骨脆弱是本症最突出的表现，易发生肌肉牵拉，也会引起骨折。严重的先天性成骨不全可有数十次骨折。下肢发生骨折比上肢容易。骨折愈合速度正常。一处可有几次骨折。畸形愈合、失用性萎缩将加重肢体的畸形，使肢体外形丧失。
(2)头畸形：前额宽阔，顶骨与颞骨隆起，枕骨下垂。颅盖的隆起使颅面失去平衡，面部呈三角形，耳朵向外向下变位，使头颅形成“军盔”状。
(3)蓝巩膜：虽不是所有患者都有蓝色巩膜，但这种体征较普遍。巩膜变得非常薄而透明，使眼内的色素透出来，颜色可自深天蓝色至蓝白色。有时白色巩膜环绕角膜形成一个环，犹如土星光环，故称为“土星(Saturn)环”。患者往往出现远视，但一般视力正常。有时可在角膜外围有混浊，称为青少年环(juvenilearcus)。
(4)结缔组织松弛：由于韧带和关节松弛，关节活动幅度超过正常。肌肉张力也减弱。皮肤变薄，常出现皮下出血。RumpelLeede试验阳性，表明毛细血管也脆弱。伤口愈合力较差，形成的瘢痕宽而粗。患儿常伴有韧带松弛，可导致髌骨复发性脱位，致易经常跌跤和骨折。脊柱韧带松弛可引起椎体的压迫性骨折，造成脊柱后凸和侧凸。
(5)牙齿变化：牙的釉质基本正常，但牙本质缺乏。前者起源于外皮层，故受影响不大；后者属于间皮质，故常被波及。乳齿和恒齿均易受累，容易折断，龋齿不易填充。牙齿易变成黄棕色或透明的蓝灰色。幼儿的门齿萌出最早，故也最容易受累。
(6)耳聋：多见于年龄较大的儿童，不是主要特征。可因耳硬化而引起传导障碍，也可因听神经受压而表现为神经性耳聋。耳硬化是由于软骨的异常增殖，待钙化后，颞骨的岩部也发生硬化。耳鸣和眩晕也时有所见。
1.根据病情轻重分型
(1)胎儿型：病情严重，常见颅骨骨化不全，胎儿期已有多次骨折，大多是死胎或生后短期夭折。
(2)婴儿型：较少见，出生后可有骨折，以后较轻微的外伤，甚至无外伤都可造成多发性骨折，女性患者多于男性，蓝色巩膜及韧带松弛多见。
(3)少年型(迟发型)：病情最轻，出生时可以没有骨折，儿童期容易发生骨折，到青春期后有自动改善的趋势，20岁前后可因耳硬化造成耳聋。
2.根据遗传方式及临床表现(Sillence)分型
Ⅰ型：常染色体显性遗传，临床特点是骨质脆弱，生后骨折，蓝巩膜。其中又以牙齿正常为A型，成牙不全为B型。
Ⅱ型：常染色体隐性遗传，可在围生期死亡，存活者表现为深蓝色巩膜、股骨畸形和串珠肋。
Ⅲ型：常染色体隐性遗传，出生时有骨折，因多次骨折骨骼畸形进行性加重，巩膜和听力正常。
Ⅳ型：常染色体显性遗传，巩膜和听力正常，仅表现为骨质脆弱。
3.小儿成骨不全的临床表现
(1)症状和体征：先天性成骨不全，最严重的是死胎，或只能存活一个很短的时期，可以在母胎内或在围生期发生多发性骨折。肢体短而畸形。颅骨好似一个膜形袋。这种新生儿都因颅内出血而死亡。
(2)婴儿型成骨不全：病情略轻些，但仍很严重。出生时就能发现有骨折。颅骨骨化较好。患儿能存活1～2年。骨极脆弱，轻伤可引起骨折。头颅大而圆，多伴有脑积水。
(3)迟发性成骨不全：又称为青少年型。出生时可能正常，只是在儿童期容易因轻伤而发生骨折。可分重型和轻型，前者在婴儿期就有骨折，后者发生骨折较迟。最轻的只表现为蓝色巩膜，没有骨折。在这组病例中，最主要的主诉是开始行走的年龄较迟。一般很少来就医，只有在骨折后才来就诊。
4.患者一般有以下一些特征
(1)体形消失：这主要是由于肢体的骨折发生畸形愈合，在骨折处发生成角和重叠。脊柱有显著后凸。骨脆弱是本症最突出的表现，易发生肌肉牵拉，也会引起骨折。严重的先天性成骨不全可有数十次骨折。下肢发生骨折比上肢容易。骨折愈合速度正常。一处可有几次骨折。畸形愈合、失用性萎缩将加重肢体的畸形，使肢体外形丧失。
(2)头畸形：前额宽阔，顶骨与颞骨隆起，枕骨下垂。颅盖的隆起使颅面失去平衡，面部呈三角形，耳朵向外向下变位，使头颅形成“军盔”状。
(3)蓝巩膜：虽不是所有患者都有蓝色巩膜，但这种体征较普遍。巩膜变得非常薄而透明，使眼内的色素透出来，颜色可自深天蓝色至蓝白色。有时白色巩膜环绕角膜形成一个环，犹如土星光环，故称为“土星(Saturn)环”。患者往往出现远视，但一般视力正常。有时可在角膜外围有混浊，称为青少年环(juvenilearcus)。
(4)结缔组织松弛：由于韧带和关节松弛，关节活动幅度超过正常。肌肉张力也减弱。皮肤变薄，常出现皮下出血。RumpelLeede试验阳性，表明毛细血管也脆弱。伤口愈合力较差，形成的瘢痕宽而粗。患儿常伴有韧带松弛，可导致髌骨复发性脱位，致易经常跌跤和骨折。脊柱韧带松弛可引起椎体的压迫性骨折，造成脊柱后凸和侧凸。
(5)牙齿变化：牙的釉质基本正常，但牙本质缺乏。前者起源于外皮层，故受影响不大；后者属于间皮质，故常被波及。乳齿和恒齿均易受累，容易折断，龋齿不易填充。牙齿易变成黄棕色或透明的蓝灰色。幼儿的门齿萌出最早，故也最容易受累。
(6)耳聋：多见于年龄较大的儿童，不是主要特征。可因耳硬化而引起传导障碍，也可因听神经受压而表现为神经性耳聋。耳硬化是由于软骨的异常增殖，待钙化后，颞骨的岩部也发生硬化。耳鸣和眩晕也时有所见。
病因
（一）病原和发病机制
发病机制：主要表现在构成全身皮肤、肌腱、骨骼、软骨以及其他结缔组织的主要成分胶原蛋白发育不良。有作者报道，病人的胶原组织中脯氨酸的成分过多，当病人口服脯氨酸后，血内脯氨酸的高峰较正常小儿低。
在骨骼方面主要是成骨细胞生成减少或活力减低，不能产生碱性磷酸酶，或者两种情况均兼而有之。以致骨膜下成骨和软骨内成骨受到障碍，不能正常成骨。组织学的改变是松质骨和皮质骨内的骨小梁变得细小，并钙化不全，其间尚可见成群的软骨细胞，软骨样组织和钙化不全的骨样组织。而骨的钙盐沉积进行正常。上述的病理变化造成骨质脆弱和骨质软化。
（二）病因
除少数病例外，成骨不全都是由于形成I型胶原的2种肽链之一的编码基因发生突变而引起，近年发现参与I型胶原纤维的翻译后修饰、分泌及维持胶原稳定的基因突变均可导致成骨不全。
在骨骼方面主要是成骨细胞生成减少或活力减低，不能产生碱性磷酸酶，或者两种情况均兼而有之。以致骨膜下成骨和软骨内成骨受到障碍，不能正常成骨。组织学的改变是松质骨和皮质骨内的骨小梁变得细小，并钙化不全，其间尚可见成群的软骨细胞，软骨样组织和钙化不全的骨样组织。而骨的钙盐沉积进行正常。上述的病理变化造成骨质脆弱和骨质软化。
（二）病因
除少数病例外，成骨不全都是由于形成I型胶原的2种肽链之一的编码基因发生突变而引起，近年发现参与I型胶原纤维的翻译后修饰、分泌及维持胶原稳定的基因突变均可导致成骨不全。
检查
1.X线表现
(1)关节:主要有以下4种改变
①部分患者因骨软化可引起髋臼和股骨头向骨盆内凹陷;
②骨干的膜内成骨发生障碍可致骨干变细,但由于软骨钙化和软骨内成骨依然正常,而使组成关节的骨端相对粗大;
③部分病人骨骺内有多数钙化点,可能由于软骨内成骨过程中软骨内钙质未吸收所致;
④假性假关节形成,由于多发骨折,骨折处形成软骨痂,X线片上看上去很像假关节形成.
(2)骨骼:早发型与晚发型成骨不全的骨损害表现有所不同,早发型者多表现为全身长骨的多发性骨折,伴骨痂形成和骨骼变形;晚发型者有明显骨质疏松,多发骨折,长骨弯曲或股骨短而粗呈“手风琴”样改变,骨干过细或骨干过粗,骨呈囊状或蜂窝样改变,长骨皮质缺损毛糙,肋骨变细,下缘不规则或弯曲粗细不一,手指呈花生样改变,牙槽板吸收,脊椎侧凸,椎体变扁,或椎体上,下径增高,也可表现为小椎体,椎弓根增长,颅骨菲薄,缝骨存在,前后凸出,枕部下垂,四肢长骨的干骺端有多数横行致密线,干骺端近骺软骨盘处密度增高而不均匀,MRI和CT检查可发现迟发性成骨不全(osteogenesis imperfecta)病灶处有增生性骨痂形成,有时酷似骨肿瘤.
2.超声检查
超声检查胎儿的骨骼系统可早期发现先天性骨发育障碍性疾病,Garjian等的经验显示,三维超声可得到立体解剖定位,故优于二维超声检查,前者更易发现头,面部和肋骨的畸形.
诊断
以下临床诊断依据中四项，如出现二项，特别是前二项，临床诊断即可成立，但病因诊断有赖于COL1A1和COL1A2基因的分析，以及其他少见基因的检测，有时需要用全外显子测序，价格昂贵，主要用于科研。较公认的临床诊断依据是：
1.OP且骨脆性增加；
2.蓝色巩膜；
3.牙质形成不全（dentinogenesisimperfecta）；
4.早熟性耳硬化（prematureotosclerosis）。
关于成骨不全，目前有许多分类方法：根据第1次发生骨折的时间早晚，分为先天型及迟发型;根据病情轻重分为3型;Sillence于1979年根据遗传方式和临床表现将其分成4种类型，这一分类目前应用最为广泛。
1.根据病情轻重分型
1)胎儿型：病情严重，常见颅骨骨化不全，胎儿期已有多次骨折，大多是死胎或生后短期夭折。
2)婴儿型：较少见，出生后可有骨折，以后较轻微的外伤，甚至无外伤都可造成多发性骨折，女性患者多于男性，蓝色巩膜及韧带松弛多见。
3)少年型(迟发型)：病情最轻，出生时可以没有骨折，儿童期容易发生骨折，到青春期后有自动改善的趋势，20岁前后可因耳硬化造成耳聋。
2.根据遗传方式及临床表现(Sillence)分型
1.OP且骨脆性增加；
2.蓝色巩膜；
3.牙质形成不全（dentinogenesisimperfecta）；
4.早熟性耳硬化（prematureotosclerosis）。
关于成骨不全，目前有许多分类方法：根据第1次发生骨折的时间早晚，分为先天型及迟发型;根据病情轻重分为3型;Sillence于1979年根据遗传方式和临床表现将其分成4种类型，这一分类目前应用最为广泛。
1.根据病情轻重分型
1)胎儿型：病情严重，常见颅骨骨化不全，胎儿期已有多次骨折，大多是死胎或生后短期夭折。
2)婴儿型：较少见，出生后可有骨折，以后较轻微的外伤，甚至无外伤都可造成多发性骨折，女性患者多于男性，蓝色巩膜及韧带松弛多见。
3)少年型(迟发型)：病情最轻，出生时可以没有骨折，儿童期容易发生骨折，到青春期后有自动改善的趋势，20岁前后可因耳硬化造成耳聋。
2.根据遗传方式及临床表现(Sillence)分型
Ⅰ型：常染色体显性遗传，临床特点是骨质脆弱，生后骨折，蓝巩膜。其中又以牙齿正常为A型，成牙不全为B型。
Ⅱ型：常染色体隐性遗传，可在围生期死亡，存活者表现为深蓝色巩膜、股骨畸形和串珠肋。
Ⅲ型：常染色体隐性遗传，出生时有骨折，因多次骨折骨骼畸形进行性加重，巩膜和听力正常。
Ⅳ型：常染色体显性遗传，巩膜和听力正常，仅表现为骨质脆弱。
Ⅱ型：常染色体隐性遗传，可在围生期死亡，存活者表现为深蓝色巩膜、股骨畸形和串珠肋。
Ⅲ型：常染色体隐性遗传，出生时有骨折，因多次骨折骨骼畸形进行性加重，巩膜和听力正常。
Ⅳ型：常染色体显性遗传，巩膜和听力正常，仅表现为骨质脆弱。
治疗
1.生长激素：生长不足是小儿成骨不全的临床特征之一。一些小儿成骨不全病人的GH/IGF-1轴功能低下。生长激素对小儿成骨不全有一定疗效，可加大可交换钙钙池，钙含量增加(男性更明显)，有利于骨矿化。生长激素可促进胶原合成，治疗12个月后，骨的纵向生长速度增加(骨龄无变化)、骨折率减少。这是由于生长激素可增加骨钙素合成，促进矿化，使BMD升高。
Ⅲ、Ⅳ型的小儿成骨不全患儿(1——4岁)存在生长停滞期。应用0.1——0.5U/(kg.d)的生长激素治疗，每周6天，6个月后可增加剂量，不少患儿骨的直线生长速度增加。荷兰学者报道，首批20例患儿的中期治疗结果满意。
2.细胞置换：是指用完全正常的细胞通过骨髓移植来转换携带突变基因的细胞。用聚合酶链反应分析法对全部骨组织进行分析结果显示尚不能肯定置换能够成功。目前尚未弄清正常细胞需达到何种程度才能减轻临床症状，理想治疗尚在探索之中。
3.二膦酸盐：Plotkin等使用二膦酸盐(如帕米膦酸二钠，pamidronate)注射可改善3岁以下重症小儿成骨不全患者的预后。每个循环3天，共治疗4——8个循环，pamidronate的总用量为12.4mg/kg，经治疗后，BMD增加86%——227%，Z值从-6.5±2.1降至-3.0±2.1，骨折率下降。
4.康复
1)许多小儿成骨不全患儿伴有长骨矢面和(或)冠面弯曲：如胫骨矢面弯曲超过40°就容易骨折。这种程度的弯曲常伴有顶屈背屈运动幅度减小。应告知患儿父母，患儿发生骨折的危险性较大；当弯曲超过40°可能需要手术干预。
2)小儿成骨不全患儿出现背痛：常表现胸、腰椎多处压缩性骨折和(或)脊柱侧弯。治疗包括热疗和对症处理。疼痛明显者可应用药物止痛。如：
①降钙素对骨折和骨质疏松所引起的疼痛有效。
②非甾体类药物(如布洛芬缓释片、吡罗普康和吲哚美辛等)及外用霜剂(如吲哚美辛、优迈霜等)。
③中药如三七、红花加乳香、没药泡酒外揉亦有一定疗效。
5.截骨矫形术有些患儿在儿童时期曾行多处截骨术，以减少骨折发生率和预防下肢弯曲。手术可改进肢体畸形，提高病人生活质量。
6.治疗展望：小儿成骨不全的治疗希望在于使用成骨性干细胞和生物材料作矫形修复。重组的人骨形成蛋白-2(rhBMP-2)已试用治疗小儿成骨不全模型动物。
Ⅰ，Ⅳ型小儿成骨不全患者可长期存活，而Ⅱ、Ⅲ型患者的主要死亡原因是心衰、呼吸道并发症或神经损害、颅内出血及意外创伤等。
Ⅲ、Ⅳ型的小儿成骨不全患儿(1——4岁)存在生长停滞期。应用0.1——0.5U/(kg.d)的生长激素治疗，每周6天，6个月后可增加剂量，不少患儿骨的直线生长速度增加。荷兰学者报道，首批20例患儿的中期治疗结果满意。
2.细胞置换：是指用完全正常的细胞通过骨髓移植来转换携带突变基因的细胞。用聚合酶链反应分析法对全部骨组织进行分析结果显示尚不能肯定置换能够成功。目前尚未弄清正常细胞需达到何种程度才能减轻临床症状，理想治疗尚在探索之中。
3.二膦酸盐：Plotkin等使用二膦酸盐(如帕米膦酸二钠，pamidronate)注射可改善3岁以下重症小儿成骨不全患者的预后。每个循环3天，共治疗4——8个循环，pamidronate的总用量为12.4mg/kg，经治疗后，BMD增加86%——227%，Z值从-6.5±2.1降至-3.0±2.1，骨折率下降。
4.康复
1)许多小儿成骨不全患儿伴有长骨矢面和(或)冠面弯曲：如胫骨矢面弯曲超过40°就容易骨折。这种程度的弯曲常伴有顶屈背屈运动幅度减小。应告知患儿父母，患儿发生骨折的危险性较大；当弯曲超过40°可能需要手术干预。
2)小儿成骨不全患儿出现背痛：常表现胸、腰椎多处压缩性骨折和(或)脊柱侧弯。治疗包括热疗和对症处理。疼痛明显者可应用药物止痛。如：
①降钙素对骨折和骨质疏松所引起的疼痛有效。
②非甾体类药物(如布洛芬缓释片、吡罗普康和吲哚美辛等)及外用霜剂(如吲哚美辛、优迈霜等)。
③中药如三七、红花加乳香、没药泡酒外揉亦有一定疗效。
5.截骨矫形术有些患儿在儿童时期曾行多处截骨术，以减少骨折发生率和预防下肢弯曲。手术可改进肢体畸形，提高病人生活质量。
6.治疗展望：小儿成骨不全的治疗希望在于使用成骨性干细胞和生物材料作矫形修复。重组的人骨形成蛋白-2(rhBMP-2)已试用治疗小儿成骨不全模型动物。
Ⅰ，Ⅳ型小儿成骨不全患者可长期存活，而Ⅱ、Ⅲ型患者的主要死亡原因是心衰、呼吸道并发症或神经损害、颅内出血及意外创伤等。
预后
畸形轻者预后较好，年龄越小，预后越差。及至成年，由于过去曾发生多次骨折，下地活动受限，造成严重残废。
预防
1.优生优育：避免近亲结婚、高龄生育和剩余检查，是预防本病的有效措施。
2.妇女在孕期服用药物需谨慎、需要避免接触化学毒物或在有放射线污染的岗位上工作等。
3.应预防骨折，对患儿采取保护措施，避免造成骨折的伤害，训练柔韧性、耐力和力量，鼓励各种形式的安全主动运动，从而在最大程度上增加骨量、增强肌肉力量，促进独立生活功能，甚至胜任一些力所能及的工作，一直到骨折趋减少为止，同时要注意防止长期卧床的并发症，护理患儿，佩戴支具以保护并预防肢体弯曲畸形。
2.妇女在孕期服用药物需谨慎、需要避免接触化学毒物或在有放射线污染的岗位上工作等。
3.应预防骨折，对患儿采取保护措施，避免造成骨折的伤害，训练柔韧性、耐力和力量，鼓励各种形式的安全主动运动，从而在最大程度上增加骨量、增强肌肉力量，促进独立生活功能，甚至胜任一些力所能及的工作，一直到骨折趋减少为止，同时要注意防止长期卧床的并发症，护理患儿，佩戴支具以保护并预防肢体弯曲畸形。
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