在疟疾的治疗中,最重要的是杀灭红细胞内的疟原虫。
1、 抗疟原虫治疗
杀灭红细胞内裂体增殖疟原虫的药物:目前有多种抗疟药(antimalarial drugs)可供选择。
1)氯喹:用于对氯喹(chloroquine)敏感的疟原虫感染治疗。一般成人首次口服磷酸喹1g(0.6g基质),6~8小时后再服0.5g(基质0.3g)。第2、3日再各服磷酸氯喹0.5g。3日总剂量为2.5g。
青蒿素及其衍生物:该药作用于原虫膜系结构,损害核膜、线粒体外膜等而起抗疟作用。其吸收特快,很适用于凶险疟疾的抢救。
2)青蒿素(artemisinine)片,成人首次口服1.0g,6~8小时后服0.5g,第2、3日各服0.5g,3日总剂量为2.5g。青蒿素的衍生物,如双氢青蒿素(dihydroartemisinin)片,成人第一天口服120mg,随后每天服60mg,连用7天;或蒿甲醚(artemether)注射剂,首剂300mg肌内注射,第2、3日分别再肌内注射150mg;或青蒿琥酯(artesunate),成人第一天每次服100mg,每日服2次,第2~5天每次服50mg,每日服2次,总剂量为600mg。肓蒿琥酯的抗疟疗效显著、不良反应轻而少,已在世界范围内广泛应用。目前,疟原虫对青蒿琥酯的耐药率很低,尤其适用于孕妇和脑型疟疾患者的治疗。
3) 磷酸咯萘啶(pyronaridine phosphate):是我国20世纪70年代研制的抗疟药,能有效地杀灭红细胞内裂体增殖的疟原虫。成人第一天每次服o.2g(基质),每日服2次,第2、3日各0.4g顿服,总剂量为1.2g。
4)哌喹(piperaquine):临床上常用磷酸哌喹(piperaquine phosphate),本品作用类似氯喹,半衰期为9天,是长效抗疟药。哌喹每片含基质0.3g,磷酸哌喹每片0.25g(基质0.15g),口服首剂基质0.6g,8~12小时后再服0.3g(恶性疟0.6g)。哌喹须经胃酸作用成盐酸盐后才易吸收。磷酸哌喹吸收快,味苦。耐氯喹的虫株对本品仍敏感。
羟基哌喹(hydroxypiperaquine)及磷酸羟基哌喹(hydroxypiperaquine phosphate)与哌喹类同,旦吸收较快,半衰期2~3天。三天疗法恶性疟各服基质0.6、0.6、0.3g;良性疟疾各服0.6、0.3、0.3g。
5)盐酸氨酚喹啉(amodiaquine hydrochloride):作用与氯喹相似。每片0.25g(基质0.2g),第1天3片,第2、3天各2片。
盐酸甲氟喹(mefloquine hydrocloride):该药的血液半衰期约为14天。成人顿服750mg即可。具较强的杀灭红细胞内裂体增殖疟原虫的作用,对耐氯喹的恶性疟原虫感染亦有较好的疗效。然而,近年来已有耐药株较广泛存在的报告。
6) 其他:是新近研制或目前国内临床上较少应用的抗疟药物。
奎宁:成人口服硫酸奎宁(quinine sulfate)0.65g,每日服3次,连服7天。主要不良反应为耳鸣、食欲减退、疲乏、头昏,对孕妇可致流产。现已很少应用。
卤泛群(盐酸氯氟菲烷,halofantrine hydrochloride,lumefantrine):为人工合成的抗疟药,口服后吸收较缓慢,5~7小时才达血高峰浓度,半衰期为1~3天。成人患者口服500mg或8mg/kg,每6小时服1次,连服3次。
奎宁麦克斯(quinimax):成人用量为800mg,静脉滴注,连用3天为1疗程。
本芴醇(benflumetolum):是人工合成的甲氟喹类抗疟药,口服后4~5小时即达血液高峰浓度,半衰期为24~72小时。成人用量为第1天口服400mg,每天2次,继服200mg,每天2次,连用3天,总剂量为2000mg。
柏鲁捷特(paluject):是一种合剂,每毫升内含盐酸奎宁72.65mg,盐酸奎尼丁2.25mg,盐酸辛可宁0.54mg,盐酸辛可尼丁0.52mg,折合含61.6mg奎宁基质,成人每天用量为25mg/kg奎宁基质,肌肉注射或缓慢静脉注射,每天2次,连用3天为1疗程。这是目前在西非地区讲法语国家中较广泛应用的抗疟药,恶性疟原虫不易对其产生耐药性。
阿替夫林(arteflene,常山素):有人曾用阿替夫林25mg/kg,1次顿服与甲氟喹15mg/kg,1次顿服对恶性疟疾患者进行对比治疗研究。结果,阿替夫林组的血液疟原虫清除率仅为50%,低于甲氟喹组的90%。也许以后通过对其衍生物的研究,可提高其抗疟原虫的活性。
阿托伐醌(atovaquone):成人用量为500mg,每天2次,连服3天为一疗程。治愈率为87%~97.1%。
磷酸萘酚喹(naphthoquine phosphate):是我国研制合成的抗疟药,1993年由卫生部颁发I类新药证书,现已投放市场。由对氯喹性疟原虫感染所致的病人,0.4g或0.5g,bid,治愈率可达95%以上。复燃率低于0.5%。一次口服0.6g,治疗间日疟病人,治愈率亦可达95%以上。复燃率低于1%。成人一次顿服0.4g,作疟疾预防,30天内的保护率为100%,45天的保护率为99%,而对照组的发病率分别为12%和16%。在用药治疗与预防中未见明显不良反应。该药的缺点是杀虫速度和控制临床症状较慢,故不宜用于治疗脑型疟疾病人。
反义寡核苷酸(antisense oligodeoxynucleotides):体外研究显示,疟原虫的反义寡核苷酸可抑制红细胞内疟原虫的繁殖。尚未能应用于临床病例的治疗。
对耐药的疟原虫感染者,可采用联合用药治疗,如甲氟喹加磺胺多辛(周效磺胺),乙胺嘧啶加磺胺多辛(pyrimethamine-sulfadoxine,Fansidar),蒿甲醚加卤泛群(artemether-lumefantrine),青蒿琥酯加本芴醇,咯萘啶加乙胺嘧啶等。
2、杀灭红细胞内疟原虫配子体和迟发型子孢子的药物
磷酸伯氨喹(primachin phosphate):目前在临床上常用,通常于应用杀灭红细胞内裂体增殖疟原虫的药物后才应用。成人每次口服磷酸伯氨喹13.2mg(7.5mg基质),每日服3次,连服8天。伯氨喹可杀灭红细胞内疟原虫配子体和肝细胞内迟发型子孢子,防止疟疾的传播与复发。虽然恶性疟和三日疟无复发问题,但是为了杀灭其配子体,防止传播,亦应服用伯氨喹2~4天。由于伯氨喹可使红细胞内6-磷酸葡萄糖脱氢酶(glucose-6-phosphate dehydrogenase,G-6PD)缺陷的病人发生急性血管内溶血(acute intravascular hemolysis),严重者可因发生急性肾衰竭(acute renal failure)而致命,因此,于应用前应常规作G-6PD活性检测,确定无缺陷后才给予服药治疗。
他非诺喹(tafenoquine,特芬喹):是美国研制的8氨喹类杀灭红细胞内疟原虫配子体和迟发型子孢子的药物。初步临床试验显示,成人每天口服300mg,连服7天,预防疟疾复发效果良好。
对脑型疟疾的病原治疗,目前较常应用的杀灭红细胞内裂体增殖疟原虫的药物有:
青蒿琥酯:成人用60mg加入5%碳酸氢钠0.6ml,摇匀2分钟至完全溶解,再加5%葡萄糖注射液5.4ml,使最终为10mg/ml青蒿琥酯溶液,作缓慢静脉注射。或按1.2mg/kg体重计算每次用量。首剂注射后4、24、48小时分别再注射1次。若病人的神志恢复正常,可改为口服,每日服100mg,连服2~3天。
氯喹:可用于敏感疟原虫株感染的治疗。用量为16mg/kg体重,加入5%葡萄糖注射液中,于4小时内静脉滴注,继以8mg/kg体重,于2小时内滴完。每日总用量不宜超过30mg/kg体重。
奎宁:用于耐氯喹疟原虫株感染患者。二盐酸奎宁500mg加入5%葡萄糖注射液中,于4小时内静脉滴注。12小时后可重复使用。清醒后可改为口服。静脉滴注过快可导致心律不齐、低血压,甚至死亡。
磷酸咯萘啶:按3~6mg/kg体重计算,用生理盐水或等渗葡萄糖注射液250~500ml稀释后作静脉滴注,12小时后可重复应用。神志清醒后可改为口服。
脑型疟疾的病原治疗,目前国内最常应用的是青蒿琥酯的静脉注射剂型。
目前,疟疾的病原治疗需分别应用两类药物。首先必须先应用一种杀灭红细胞内裂体增殖疟原虫的药物,如青蒿琥酯或氯喹等。作G-6PD活性检测,若结果正常,则再应用1种杀灭红细胞内疟原虫配子体和迟发型子孢子的药物,目前可供临床应用的只有伯氨喹。对间日疟和卵形疟病人必须应用伯氨喹治疗,以防复发。对恶性疟和三日疟病人,可不用伯氨喹治疗或仅用其治疗2~4天,以杀灭疟原虫的配子体,防止传播。
2 对症及支持治疗
脑型疟常出现脑水肿与昏迷,应及时给予脱水治疗。监测血糖,以及时发现和纠正低血糖。应用低分子右旋糖酐,对改善微血管堵塞有一定帮助。对超高热(hyperthermia)病人可应用肾上腺皮质激素。用抗疟药加对乙酰氨基酚(acetaminophen)、布洛芬(ibuprofen)等解热镇痛药治疗可加快退热速度。加用血管扩张剂己酮可可碱(pentoxifylline)治疗,可提高脑型疟疾患者的疗效。