线粒体病
线粒体病是因基因突变引起线粒体氧化磷酸化缺陷，导致ATP合成障碍而出现的一组可累及多系统的疾病，以脑、骨骼肌、心肌等能量需求较高的组织受累为主。具有高度临床变异性和遗传异质性。
疾病知识
症状
线粒体病的临床表现涉及人体许多系
统，单独或重叠出现脑病、听神经病、视神经病、心肌
病、糖尿病、肾病、肝病、血液病、胃肠肌病、骨骼肌病
及周围神经病等。
病因
１．线粒体病的病因是基因突变造成线粒体氧化磷酸化酶的功能缺陷，导致线粒体功能障碍，降低了氧摄取、呼吸链的电子流以及ATP合成，出现无氧代谢增加、氧自由基产生过多和细胞凋亡。线粒体病的遗传缺陷包括线粒体基因的突变和核基因的突变。
２．到目前为止，大部分研究集中在线粒体基因突变所致的疾病上，有关核基因组所致的线粒体病近年来也逐渐增加。线粒体是位于细胞质中的细胞器，是细胞内物质氧化和能量供给的中心，它通过氧化磷酸化供应生命所需的大部分能量。线粒体基因组（称为mitochondrial DNA，mtDNA）位于线粒体内，为多拷贝分子，每个线粒体内大约有5个拷贝的mtDNA。
３．人类mtDNA是由16,569个碱基对组成的双链环状分。与核DNA相比，mtDNA是裸露的DNA，无核蛋白保护，所以可能更易发生突变。
４．从进化角度看，mtDNA的突变率比核DNA的突变率高10～17倍。这可能是因为线粒体内氧自由基的浓度较高，而mtDNA本身又缺乏有效的损伤修复机制，但引起mtDNA突变的确切病因仍不清楚。
２．到目前为止，大部分研究集中在线粒体基因突变所致的疾病上，有关核基因组所致的线粒体病近年来也逐渐增加。线粒体是位于细胞质中的细胞器，是细胞内物质氧化和能量供给的中心，它通过氧化磷酸化供应生命所需的大部分能量。线粒体基因组（称为mitochondrial DNA，mtDNA）位于线粒体内，为多拷贝分子，每个线粒体内大约有5个拷贝的mtDNA。
３．人类mtDNA是由16,569个碱基对组成的双链环状分。与核DNA相比，mtDNA是裸露的DNA，无核蛋白保护，所以可能更易发生突变。
４．从进化角度看，mtDNA的突变率比核DNA的突变率高10～17倍。这可能是因为线粒体内氧自由基的浓度较高，而mtDNA本身又缺乏有效的损伤修复机制，但引起mtDNA突变的确切病因仍不清楚。
检查
1.血乳酸测定：血乳酸水平增高提示有线粒体功能障碍。可见于约80％以上的线粒体病患者。但不特异，也可见于其它疾病。
2.血清肌酶谱检测 ： 增高提示肌肉受累
3.肌电图和神经传导速度检查：
神经传导下降，CMAP减低；肌源性损害或神经源性损害
4.常规脑电图或长程脑电图检查：
全脑弥漫性异常波，以及棘慢、尖慢综合波。提示脑部病变。常见于MELAS、MERRF等患者
5.头颅CT/MRI扫描
：
MELAS患者可见颞、顶、枕叶多发的脑梗死样异常信号； Leigh病等可见对称性双侧基底节、丘脑、脑干部位的异常信号；而KSS则可见散在的灰质或白质的异常信号。
6.血乳酸/丙酮酸耐量试验(最小运动量试验)
：
患者蹬脚踏车15分钟，功率限制在15W，在运动前、运动后即刻、5分钟后分别取血2.5ml，测定血乳酸和丙酮酸的浓度。运动前乳酸、丙酮酸浓度高于正常值，或运动后5分钟仍不能恢复正常水平均为异常。乳酸/丙酮酸比值在运动前<7，或>17，运动后<7，或>22，更有诊断意义。提示线粒体有氧代谢障碍。
7.肌肉活检：进行HE、MGT、SDH、COX等染色
结果
MGT可见RRF；SDH可见RBF或SSV; COX可见阴性肌纤维
。RRF的出现提示为线粒体病，包括KSS，CPEO，MELAS，MERRF等。SSV的出现提示MELAS的可能。
8.基因检查：
从外周血或其他体液或组织细胞中提取DNA，PCR-RFLP法进行mtDNA的A3243G、A8344G、T8993G/C等点突变检查；从肌肉组织或其他组织中提取DNA, Southern杂交检测mtDNA的大片段缺失。必要时还可进行相关核基因的检测。
9.线粒体酶复合体活性检测：
从新鲜肌肉或培养的皮肤成纤维细胞中分离线粒体，测定呼吸链酶复合体I~V的活性。 单个或多个线粒体酶复合体活性下降。
10.线粒体DNA的全长测序
：
对线粒体DNA进行全长测序 。 发现新的突变位点。
诊断
主要诊断指标：
次要诊断指标：
1、症状符合线粒体脑肌病的临床表现；
1、符合线粒体脑肌病各综合征的临床表现 如KSS、CPEO、MELAS、MERRF 等；
2、肌活检RRF> 2%；
3、有以下一种或多种呼吸链酶活性受抑制的表现：①生化或极谱描记的呼吸链复合物活性2%；③50岁以上肌活检COX阴性肌纤维>5%
4、发现相关的nDNA 或mtDNA 异常
次要诊断指标：
1、症状符合线粒体脑肌病的临床表现；
2、至少以下一种提示肌肉中线粒体异常的表现：①30~50岁肌活检RRF 在1%~2%；②30 岁以下肌活检出现RRF；③电镜下见广泛线粒体异常；
3、至少一种呼吸链功能受抑制的表现：①生化或极谱描记的呼吸链复合物活性在20%~30%； ②用免疫方法证实呼吸链复合物表达减少；
4、发现可能相关的mtDNA 异常；
5、一种或多种氧化磷酸化受损的表现：
①脑脊液或血中乳酸、丙酮酸和(或)丙氨酸增高；
②若疑为KSS，脑脊液蛋白质增高；
③PET或31P-MRS证实肌肉或脑代谢降低；
④最大氧分压、平均氧分压或乳酸阈值降低。
①脑脊液或血中乳酸、丙酮酸和(或)丙氨酸增高；
②若疑为KSS，脑脊液蛋白质增高；
③PET或31P-MRS证实肌肉或脑代谢降低；
④最大氧分压、平均氧分压或乳酸阈值降低。
符合以上2个主要诊断指标或1个主要诊断指标及2个次要诊断指标的即为确诊线粒体病；
符合1个主要诊断指标及1个次要诊断指标或至少3个次要诊断指标的为拟诊线粒体病；
符合1个主要诊断指标或在符合临床表现的基础上还具备1个次要诊断指标的为疑诊线粒体病
治疗
因为线粒体疾病最根本的缺陷在于ATP产生不足，所以改善能量代谢的维生素、药物、ATP和抗氧化剂都有助于症状的缓解。常用的治疗包括能量合剂(大剂量ATP和辅酶A)，辅酶Q10，维生素C，以及B族维生素等。
因为难以从根本上去除线粒体病的病因，所以临床上的对症治疗也许对患者更重要。癫痫的控制、肾衰的防范和治疗、血糖的控制、酸中毒的治疗、心脏损害的处理、胃肠症状的处理、肺部感染的控制等对于患者均可能是挽救生命的治疗。还有一些改善生活质量的治疗，如眼外肌麻痹患者的整形手术，听力丧失患者的助听器配置或耳蜗植入术等。
线粒体病的临床治疗现状主要集中在以下四个方面
一
、药物治疗
补充大量的ATP仅仅解决线粒体因功能异常而导致的 ATP产生下降，目前更多采取的药物是企图纠正线粒体功能 的不同障碍
补充大量的ATP仅仅解决线粒体因功能异常而导致的 ATP产生下降，目前更多采取的药物是企图纠正线粒体功能 的不同障碍
二、运动治疗
线粒体病的病变组织摄取血氧能力下降，患者最大耗氧 量只有健康人的1／3左右，造成最大通气氧流量与最大耗氧 量比值严重失调，静脉血氧分压异常升高，引起氧自由基显 著增加，使线粒体的氧化磷酸化功能进一步恶化并加重乳酸 中毒现象。给予运动治疗将改善该过程。
线粒体病的病变组织摄取血氧能力下降，患者最大耗氧 量只有健康人的1／3左右，造成最大通气氧流量与最大耗氧 量比值严重失调，静脉血氧分压异常升高，引起氧自由基显 著增加，使线粒体的氧化磷酸化功能进一步恶化并加重乳酸 中毒现象。给予运动治疗将改善该过程。
三、生酮饮食
生酮饮食就是饮食成分中碳水化合物降低，脂肪含量升 高，以治疗丙酮酸脱氢酶复合物缺陷患者。
生酮饮食就是饮食成分中碳水化合物降低，脂肪含量升 高，以治疗丙酮酸脱氢酶复合物缺陷患者。
四、对症治疗
对症治疗对患者更重要。感染或精神刺激均可以导致 能量消耗的增加而诱发发病，应防止感染和精神刺激的发 生。药物也可以导致线粒体或能量代谢的异常，如丙戊酸盐 可以导致脂肪代谢异常，尽可能不要使用。癫痫的控制、不 同脏器功能衰竭的防范和治疗、酸中毒的纠正等对于患者均 可能是挽救生命的治疗。眼外肌麻痹可采取整形手术、听力 丧失可配置助听器或植入耳蜗等加以改善。
对症治疗对患者更重要。感染或精神刺激均可以导致 能量消耗的增加而诱发发病，应防止感染和精神刺激的发 生。药物也可以导致线粒体或能量代谢的异常，如丙戊酸盐 可以导致脂肪代谢异常，尽可能不要使用。癫痫的控制、不 同脏器功能衰竭的防范和治疗、酸中毒的纠正等对于患者均 可能是挽救生命的治疗。眼外肌麻痹可采取整形手术、听力 丧失可配置助听器或植入耳蜗等加以改善。
预后
总的来说，因为目前对线粒体病尚无根本的治疗方法，所以大部分线粒体病患者预后不良。但是，线粒体病患者的预后与多种因素有关，如所患线粒体的亚型、遗传方式、发病年龄、以及受累的器官等。即使是罹患同一类型的线粒体病患者之间，其病情也 可能迥然不同，一些患者在接受治疗后其症状得到了很好的控制，或者疾病进展非常缓慢；而另外一些患者则很难控制，最终死亡。
Leigh病患者发病愈早，预后愈差，婴幼儿期死亡率极高。
Alpers综合征的大部分患儿惊厥难以控制，肝功能进行性恶化，发病后3个月~12年死亡，大部分病人3岁前死亡，死亡的主要原因是癫痫持续状态和肝功能衰竭。
MELAS综合征患者多发展为四肢瘫、视听下降及智力倒退，常在发病数年内死亡。典型病人的平均寿命在2－40年之间。常见死亡原因是心肺衰竭和癫痫持续状态。
预防
因为本病为遗传性疾病，所以只能通过患儿父母不再生育或者再次妊娠时进行产前诊断来预防患儿的出生。在进行遗传咨询时，应将线粒体病的患者分为三组：
1）已知致病突变，位于核编码基因；
核基因突变的患者 一旦证实为核基因突变，就会极大地简化遗传咨询，因为可以为这些患病家庭提供精确的风险评估、通过利用供者配子以避免后代复发、以及提供可靠的产前诊断。通过对绒毛膜取样或羊水穿刺直接进行突变分析。
核基因突变的患者 一旦证实为核基因突变，就会极大地简化遗传咨询，因为可以为这些患病家庭提供精确的风险评估、通过利用供者配子以避免后代复发、以及提供可靠的产前诊断。通过对绒毛膜取样或羊水穿刺直接进行突变分析。
有呼吸链缺陷但无已知突变的患者
在大部分诊断为呼吸链障碍的患儿中，诊断基于酶功能的缺陷。所以，遗传基础和再发风险不确定，除非患者的酶缺陷、临床表现或家族史可提示遗传的模式。为避免后代发病，当遗传方式为常隐遗传时，可采用供体精子体外受精的方式；当遗传方式为性连遗传或线粒体遗传时，则采用供体卵细胞体外受精的方式。
2）已证实呼吸链酶缺陷，但致病突变尚未明确；
当先证者证实有呼吸链酶缺陷，但突变基因尚未确定时，可以在下次妊娠时进行基于酶功能检测的产前诊断。当然，进行这些检查有许多困难，并且有假阴性的报道，所以在产前诊断取样前向患者解释清楚。
当先证者证实有呼吸链酶缺陷，但突变基因尚未确定时，可以在下次妊娠时进行基于酶功能检测的产前诊断。当然，进行这些检查有许多困难，并且有假阴性的报道，所以在产前诊断取样前向患者解释清楚。
3）已知致病突变，位于mtDNA编码基因
有mtDNA突变的患者 对mtDNA突变所致的患者进行遗传咨询，较孟德尔遗传要困难和复杂的多，这主要因为mtDNA独特的遗传特征决定的。如前所述，这些特征包括母系遗传、异胞质性、阈效应、线粒体瓶颈、组织间的不同以及组织选择等。
有mtDNA突变的患者 对mtDNA突变所致的患者进行遗传咨询，较孟德尔遗传要困难和复杂的多，这主要因为mtDNA独特的遗传特征决定的。如前所述，这些特征包括母系遗传、异胞质性、阈效应、线粒体瓶颈、组织间的不同以及组织选择等。
虽然我们对mtDNA遗传方面的了解仍欠很多，但现在可以对发现有mtDNA突变或呼吸链酶缺陷的家庭提供一些有用的指南。如提供一些生育方面的选择，包括采用供体卵细胞、产前诊断（绒毛膜取样或羊水穿刺）和种植前遗传诊断，将来还有可能实现细胞核转移或细胞浆转移。
但是在进行mtDNA突变的产前诊断时，要注意：
ａ．绒毛膜或羊水细胞的基因突变比例并不能完全代表胚胎其他组织的突变比例；
ｄ．产前诊断所取的标本的突变比例并不能代表出生后各组织的突变比例，因为在胚胎发育过程中，还会发生有丝分离。这些难题对tRNA基因突变（与MELAS、MERRF相关）尤其明显，严重妨碍其产前诊断，但对母系遗传的Leigh综合征而言，其致病性的ATPase 6基因（T8993G和T8993C）突变，却没有明显的组织间或年龄相关差异，所以文献报道可以对T8993G和T8993C突变相关的Leigh病进行产前诊断。
ａ．绒毛膜或羊水细胞的基因突变比例并不能完全代表胚胎其他组织的突变比例；
ｄ．产前诊断所取的标本的突变比例并不能代表出生后各组织的突变比例，因为在胚胎发育过程中，还会发生有丝分离。这些难题对tRNA基因突变（与MELAS、MERRF相关）尤其明显，严重妨碍其产前诊断，但对母系遗传的Leigh综合征而言，其致病性的ATPase 6基因（T8993G和T8993C）突变，却没有明显的组织间或年龄相关差异，所以文献报道可以对T8993G和T8993C突变相关的Leigh病进行产前诊断。
此外，尽管本病是遗传性疾病，但是应避免对患者造成的医源性损害。如在美国，A1555G突变在氨基糖甙诱导的耳聋病例中占15%，所以在临床工作中，医生在局部或者全身应用抗生素之前，需要询问有无抗生素诱导性耳聋的家族史，必要时，对患病个体筛查是否携带该突变。在Alpers综合征患者中，避免使用丙戊酸的应用导致的肝功能衰竭。
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