小儿先天性肾上腺皮质增生症
小儿先天性肾上腺皮质增生症是一组因肾上腺皮质激素合成途径中酶缺陷引起的常染色体隐性遗传病。
疾病知识
症状
其中21-OHD最常见，约占所有病例的90％以上，其次为11β-OHD，约占5-8％，而3β-HSD、17-OHD症则非常罕见。
21羟化酶缺乏症，根据21羟化酶缺乏程度不同其临床表现与分型可分三型：
1、失盐型：为最严重最经典型， 本型是由于21羟化酶完全缺乏所致，其皮质醇和醛固酮生物合成均存在障碍。患儿除具有男性化表现外，生后不久即可有 拒食、呕吐、腹泻、体质量不增或下降、脱水、低血钠、高血钾、 代谢性酸中毒等，若治疗不及时，可因循环衰竭而死亡。
2、单纯男性化型：为21羟化酶不 完全缺乏所致，但其醛固酮合成正常。女性表现为假两性畸形，出生时即呈现程度不同的男性化体征。男性表现为假性性早熟，出生时可无症状，生后6个月以后出现性早熟征象。 男、女童均出现体格发育过快，骨龄超出年龄，成人后身材矮 小，可有皮肤黏膜色素沉着，无失盐症状。
3、轻微或非典型：亦称迟发型，是21羟化酶轻微缺乏所致的一种变异型，常无症状或表 现为生后雄激素过量引起的相应症状。临床表现各异，发 病年龄不一。在儿童期或青春期才出现男性化表现。男童为 阴毛早现、性早熟、生长加速、骨龄提前；女童可出现初潮延 迟、原发性闭经、多毛症及不育症等。
2、单纯男性化型：为21羟化酶不 完全缺乏所致，但其醛固酮合成正常。女性表现为假两性畸形，出生时即呈现程度不同的男性化体征。男性表现为假性性早熟，出生时可无症状，生后6个月以后出现性早熟征象。 男、女童均出现体格发育过快，骨龄超出年龄，成人后身材矮 小，可有皮肤黏膜色素沉着，无失盐症状。
3、轻微或非典型：亦称迟发型，是21羟化酶轻微缺乏所致的一种变异型，常无症状或表 现为生后雄激素过量引起的相应症状。临床表现各异，发 病年龄不一。在儿童期或青春期才出现男性化表现。男童为 阴毛早现、性早熟、生长加速、骨龄提前；女童可出现初潮延 迟、原发性闭经、多毛症及不育症等。
11β-OHD：高血压+女性假两性畸形或男性性早熟
17-OHD症：高血压+男性假两性畸形、隐睾或女性性幼稚、原发性闭经
病因
肾上腺皮质激素的前体物质为胆固醇，从胆固醇到皮质醇的生物合成需要胆固醇20，22裂链酶、21羟化酶（CYP21）、11β羟化酶（CYP11B）、3β氢类固醇脱氢酶（3β-HSD）和17羟化酶（CYP17）的参与。这些酶除了3β-HSD外，都属于细胞色素氧化酶P450系。编码这些酶基因中的任何一个发生突变都可导致酶活性缺陷，临床上引起不同类型的CAH。先天性肾上腺皮质增生症因为酶的缺陷会导致皮质醇合成障碍，皮质醇水平降低会刺激垂体分泌ACTH升高，进而导致肾上腺皮质增生。其它类固醇如盐皮质激素和肾上腺/性腺性激素合成也可能受累。各种CAH的临床表现由以下几方面决定：
（1）受累酶的种类；
（1）受累酶的种类；
（2）酶受累的程度；
（3）终产物缺乏的影响，
（4）前体物质过多的后果。例如21-羟化酶缺乏症（21-Hydroxylase Deficiency ，21-OHD）表现为皮质醇和醛固酮水平降低，17-羟孕酮（17-OHP）和雄激素水平升高。酶缺陷越严重，皮质醇和醛固酮缺乏程度越严重，雄激素升高越明显
检查
1、激素基础值测定和ACTH兴奋试验 所有CYP21缺陷症患者均有血17-OHP和21-去氧皮质醇和尿17-OHP代谢产物孕三醇基础值或ACTH兴奋试验后增高。
2、中剂量DXM抑制试验 该实验主要目的是协助CAH与肾上腺肿瘤的鉴别。明确高雄激素的原因。
3、限钠试验 经典型CYP21缺陷症患者若在新生儿期未发生失盐危象，则可通过临床上是否需用盐皮质激素及限钠试验来区分失盐型和单纯男性化型。
4、电解质及酸碱平衡:失盐型21-轻化酶缺乏
症患儿可表现为低血钠、高血钾、代谢性酸中毒，单纯男性化型及非典型者电解质及酸碱平衡正常。
5、染色体检查：针对外生殖器表现不明确的患者。
6、盆腔超声：明确患者的内生殖器情况，协助判断患者的真实性别，17OHD染色体性别为男性的患者可以明确有无位于腹股沟或盆腔内的发育不良的睾丸组织。
7、肾上腺CT：了解患者肾上腺形态。
8、骨龄测定：CAH治疗定期监测指标。新生儿及婴儿不做常规测定。
9、基因诊断：提取患者外周血中的DNA进行基因检测。是CAH确诊的金标准。
诊断
凡出生时外生殖器畸形，阴蒂肥大，阴茎粗大，幼年身高 明显高于同龄儿，而成年后低于正常人，青春期女性第二性征 无发育，闭经、嗓音粗、有喉结、体毛重、阴毛呈男性分布、肌肉 相对发达，皮肤、外生殖器色素沉着，应首先考虑21羟化酶缺 乏症。进一步检查发现骨龄明显提前，染色体核型为46XX,尿17酮醇升高，而尿17羟醇均正常，无高血压，可排除11β羟 化酶缺乏引起的女性男性化，男性性早熟。凡小婴儿有失盐、体质量不增或外阴难辨 认性别，应疑为本病，并作必要的检查，尽早作出诊断，合理治 疗，避免出现失盐危象。新生儿期失盐型患儿还应注意与幽 门狭窄、食道闭锁等相鉴别。儿童期患儿应注意依据临床表 现及实验室检查与性早熟、两性畸形、多囊卵巢综合征肾上腺皮质肿瘤、性腺肿瘤等鉴别。
随着分子生物学技术的快速发展和测序检测成本的大幅下降，对先天性遗传疾病的基因检测正逐渐成为临床诊断最直接可靠的证据之一。
治疗
1、糖皮质激素（GC）替代治疗仍然是最根本的治疗手段。首先，GC替代治疗是替代肾上腺分泌类固醇不足，补充生理需要的GC，以维持机体一系列的生理代谢需要；其二，抑制ACTH的分泌，从而减少肾上腺雄激素的过度分泌，阻止骨骺成熟加速，争取正常的青春发育，提高生活质量。
2、非经典型CAH患者通常无需治疗，有高雄激素表现和不孕患者可以接受糖皮质激素治疗。经典型CAH患者在应激状态下建议增加糖皮质激素用量
3、CAH的治疗分为两个阶段：成年前阶段，需要应用糖皮质激素和盐皮质激素治疗以补充糖、盐皮质激素不足, 预防和治疗肾上腺危象，此外对于21OHD和11βOHD的患者还起到降低雄性激素水平, 抑制男性化的作用，这样可以平抑生长速度，推迟骨骺线闭合，提高终身高。
而对于17OHD患者应用糖皮质激素可以降低血压、纠正低血钾；成年后阶段，治疗的目的主要为改善生活质量，女性患者应该继续用药，维持月经正常和提高生育能力，除非经典型21OHD以外，男性患者一般也应用药，以补充糖皮质激素，抑制睾丸中残余肾上腺组织来源的肿瘤(TART)形成，提高性功能。
预后
先天性肾上腺皮质增生导致的肾上腺危象是新生儿死亡的重要原因之一。治疗不当和治疗过度均会导致身材矮小和心理生理发育障碍，即使长期治疗仍不能很好地解决终身高矮小和性发育、生育力损害的问题。治疗过程中应密切监测糖皮质激素剂量和不良反应。此外瑞典一项研究发现，相比健康对照人群，先天性肾上腺皮质增生症（CAH）患者的心血管和代谢疾病发病风险增加。
预防
1.有CAH 先证患者的家庭应进行遗传咨询及产前诊断，早 期明确胎儿情况。目前采用的产前诊断方法主要有胎盘绒毛 或羊水细胞的DNA分析、性别诊断、羊水孕三酮、17-羟孕酮、 雄烯二酮测定。利用妊娠早期母血中的胎儿细胞判断胎儿性 别及疾病状况进行产前诊断的研究正在进行。
2.国际上新生儿CAH筛查(即21-OHD筛查)起始于1977年，至今已有30多个国家开展了新生儿CAH筛查。我国CAH筛查起步于20世纪90年代初，目前全国有近百家新生儿筛查中心开展了CAH筛查。因新生儿筛查可降低新生儿死亡率、减少女婴外生殖器男性化而造成性别误判，改善生长发育。
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