特发性低促性腺激素性性腺功能减退症

由于下丘脑和垂体部位的发育缺陷，使得促性腺激素释放激素（GnRH）脉冲分泌障碍，和/或促性腺激素合成分泌受阻,从而导致促性腺激素的选择性缺乏。

别名：特发性低促性腺素功能减退症特发性促性腺激素不足性性腺机能减退

英文名： Isolated Hypogonadal Hypogonadism, IHH

发病部位：下丘脑垂体

就诊科室：内分泌科

症状：性发育慢

治疗手段：药物治疗

是否遗传：是

是否传染：否

疾病知识

症状

IHH 的显著特点之一即临床表现的异质性。即使是同一家系中相同的基因突变所致，其临床表现及性征发育受累程度也不尽相同。因此，除以致病基因分类外， IHH 经典的临床分类常分为伴有嗅觉缺失或减低的Kallmann 综合征和无嗅觉障碍的IHH（normosic IHH, nIHH）。

1．第二性征不发育和配子生成障碍：男性表现为童声、小阴茎、无阴毛生长、小睾丸或隐睾、无精子生成；女性表现为乳腺不发育、幼稚外阴和原发闭经。

2．骨骺闭合延迟，上部量/下部量<1，指间距>身高，易患骨质疏松症。

3．嗅觉障碍：因嗅球和嗅束发育异常，40%～60%IHH患者合并嗅觉减退甚至丧失，不能识别气味。

4．其他表现：面中线发育缺陷，如唇裂、腭裂；孤立肾；短指(趾)、并指(趾)畸形；骨骼畸形或牙齿发育不良；超重和肥胖；镜像(连带)运动等。

病因

遗传方式可能为常染色体显性遗传，常染色体隐性遗传，以及X 性染色体连锁遗传等多种遗传方式，提示其遗传的异质性和致病基因的多样性。

目前发现的致病基因有：

1.X性染色体连锁的IHH致病基因：KAL1基因突变仅可解释约10-20%的IHH病例。

2.常染色体显性遗传家系中成功定位KAL2 基因，KAL3 基因，促性腺激素释放激素受体（GnRH-R）基因，剂量敏感性性反转-先天性3.肾上腺发育不良-X 染色体基因,瘦素基因和瘦素受体基因，SNRPN基因（导致Prader Willi 综合征），G蛋白耦联受体54 基因，促性腺激素释放激素（GnRH1）基因，速激肽3 及其受体（TAC3/TACR3）基因等。

4.目前已明确20余种基因突变可导致IHH，但迄今，仍有60-70%的IHH患者检测不到任何突变，病因和发病机制不清，有待进一步研究证实。

检查

1. 性相关激素外周性激素如男性患者的睾酮水平，或女性患者的雌激素水平低于正常范围。垂体促性腺激素LH,FSH均低于正常，症状较轻患者也可为正常低限。腺垂体其他激素均在正常范围。少数病例可合并生长激素缺乏。

2. GnRH 激发试验GnRH 促进垂体促性腺激素的合成和释放，给受试者注射外源性 GnRH后，在不同时间取血测定LH 和FSH含量，以评价垂体促性腺激素的储备功能。

3. 人绒毛膜促性腺激素（HCG）兴奋试验HCG的分子结构和生理效能与LH 类似，同样可以兴奋睾丸Leydig 细胞产生睾酮。HCG 兴奋睾酮分泌的反应程度可反映睾丸 Leydig细胞的储备功能。

4. 影像学由于性激素缺乏，骨骺闭合延迟，IHH 患者骨龄常迟于实足年龄。且存在骨钙沉积低下，骨质疏松明显。生殖器超声，如男性睾丸、附睾及前列腺超声；女性子宫、卵巢及附件超声，可以进一步评估生殖器发育状况，IHH 患者内生殖器及附件超声多呈幼稚状态，且可发现男性的隐睾，或偶有睾丸微钙化，并除外睾丸或前列腺的占位，为进一步的雄激素治疗提供依据

5. 染色体核型与表型性别一致。但有部分患者会发现染色体变异。如小Y 或大Y 染色体；或区带的易位等。

6. 精液检查部分性IHH 患者可有精液，但少有超过10E6的数量及正常的精子活力。精液检查是了解患者生育功能的直接证据。

7. 嗅觉简易测试方法包括用醋，酒精及氨水等刺激性气味进行逐侧鼻孔测试。客观准确的测试方法包括以化学刺激的嗅觉诱发电位测定。

8. 肾上腺皮质功能DAX-1 基因缺陷引起的IHH 多伴有肾上腺皮质发育不全，实验室检查可发现除性激素及促性腺激素缺乏外，肾上腺糖皮质激素、盐皮质激素以及雄激素前体，如皮质醇，醛固酮以及17 羟孕酮，脱氢表雄酮等均显著低于正常。

诊断

典型IHH的诊断并不困难。通过询问病史和体格检查，配合实验室检查应该可以确诊。 IHH复杂的病因需要进一步的基因诊断确认。

诊断依据：

1. 无青春期启动证据，或者青春期发育延迟。

2. 外周性激素及垂体促性腺激素均低于正常。

3. 病史及实验室检查除外垂体其他激素缺乏证据。

4. 染色体核型与表型性别一致，无两性畸形表现

5. 部分患者有家族史；或合并有其他先天疾患

治疗

治疗的主要目的，是促进和维持性器官和第二性征发育，改善生活质量，可能的情况下恢复和重建生育功能。在此基础上，还要考虑预防和治疗长期性激素缺乏带来的骨质疏松，代谢紊乱及心血管危险因素等。

治疗措施以激素替代为主，主要包括性激素替代治疗、GnRH脉冲治疗与人绒毛膜促性腺激素(HCG)联合人绝经期促性腺激素(HMG)治疗三种方式。

1. 外周性激素替代。主要指征为诱导青春期启动及第二性征的发育；男性无生育要求时雄激素不足的长期替代；促进骨骺愈合等。男性患者的睾酮替代，目前以十一酸睾酮治疗为主，有口服和肌注两种制剂。女性患者的性激素替代，以雌孕激素周期治疗为主。如患者为原发性闭经，无第二性征迹象，仍为性幼稚状态，也可给予小剂量雌激素3-6 个月的基础治疗后，再给予雌孕激素的序贯治疗。

2. 促性腺激素治疗对男性患者来讲，促性腺激素的治疗与外周性激素差别在于，可以获得更稳定的雄激素水平，睾丸体积也会相应增大，且一定程度上促进精子的生成。针对治疗目的不同，可分为单独的HCG 治疗、HCG 加HMG 或FSH 的联合治疗。

3.GnRH 脉冲治疗以微电脑控制的便携式注射泵进行GnRH 皮下注射，并模拟生理状况下 GnRH每隔90-120 分钟的脉冲分泌进行输注，以达到激发促性腺激素分泌的目的。

4.辅助生殖技术单个精子甚至是尚未完全成熟的精子即可以成功体外受精。辅助生殖技术的发展使IHH患者生育成为可能。但其昂贵的费用和复杂的技术使其并不能完全替代传统的激素替代治疗。

5. 心理咨询在IHH激素替代治疗的同时，对患者的精神心理状况进行评估。针对患者存在的抑郁，情绪低落等进行疏导和心理治疗，必要时辅助药物。