可疑的损害应采用「ABCD」原则进行鉴定：不对称、边界不规整、颜色不均匀以及颜色和大小的动态变化。很多黑色素瘤诊断时都小于 5 毫米，其丑陋的外表有助于痣的鉴别，对同一个体而言痣都趋向于完全一致，而黑色素瘤则与痣的外形不一致。

有经验的医师采用皮肤镜检查也能提高诊断的准确程度，同时视频皮肤镜还能提高不典型痣的诊断精准度。最终诊断需要全层切除活检，活检后的处理必需由经验丰富的病理机构进行。

组织学报告应按照 AJCC 分类进行，包括如下内容：最大厚度（以毫米表示）、肿瘤厚度不足1毫米时报告有丝分裂率、是否存在溃1疡、手术切缘是否有肿瘤浸润及是否有切缘退缩。

组织学报告内容还应该包括解剖位置（包括皮肤外的位置如粘膜、结膜）、晒伤程度、黑色素瘤类型（表浅扩散型黑色素瘤、恶性雀斑样痣黑色素瘤、肢端黑色素瘤、结节性黑色素瘤等）等。偶尔黑色素瘤由皮肤黑素细胞产生（黑色素瘤由巨大的先天性痣、恶性蓝痣产生）。

进展期黑色素瘤（不可切除 III 或 IV 期，可切除 IIc 和 IIIb–IIIc 高危肿瘤）要对能治疗的突变进行检测。

1. 手术切除 ：安全的切缘为0.5厘米，如果肿瘤厚度达2毫米则切缘应至少1厘米，如果肿瘤厚度超过2厘米则推荐切缘2厘米。对于眼睑黑色素瘤为保留功能而适当减少切缘是可接受的，且应进行显微外科手术。 不常规推荐区域性 LNs 择期淋巴结切除或是放疗。肿瘤厚度超过1毫米时应行前哨 LN活检，如果厚度超过 0.75 并有其它风险因素如溃疡、有丝分裂率增高等也推荐精确分期。 如果前哨淋巴发现转移，行区域淋巴结完全切除前应与患者商讨，因为淋巴结切除只有无复发生存（RFS）获益，对总生存（OS）无影响 。前哨淋巴结活检应在有经验中心进行。

2. 辅助治疗：许多设计良好的临床试验已研究了辅助治疗对高危黑色素瘤（IIB/C 期）或 LN 完全切除（III 期）黑色素瘤的作用。许多前瞻性随机试验采用低、中、高剂量干扰素（IFN-α）辅助治疗。一项meta分析中纳入了14项随机对照试验，共8122例患者，干扰素治疗后明显改善无病生存和OS，但尚不清楚最佳剂量或治疗持续时间。 聚乙二醇 IFN-α（PegIFN-α）适合长期治疗，EORTC 启动了大型前瞻随机试验研究 PegIFN-α-2b在黑色素瘤辅助治疗中的作用，随访7.6年时更新的数据显示有微转移和溃疡的患者，IFN 治疗改善 RFS、DMFS 和 OS，对于 III–N1a 期和溃疡患者如果能耐受治疗，则推荐 PegIFNα-2b 治疗。 对于肉眼淋巴结转移已切除的患者，其辅助治疗推荐在专科中心参与临床试验，高剂量 IFN-α-2b 已获批治疗此种情况。一项meta分析 IFNs用于黑色素瘤辅助治疗的情况，结果未能证实高剂量 IFN有效性较低、中剂量干扰素提高。

3. 免疫治疗 Ipilimumab是一种单克隆抗体，通过阻滞CTLA4 活化T淋巴细胞，激发免疫反应杀灭肿瘤细胞，采用易普利姆玛长期治疗能改善N1b及以上分期的RFS。 诱导治疗阶段易普利姆玛每3周一次，10mg/kg，共4次，然后每3个月1次，共3年。长程治疗导致许多严重副作用，包括结肠炎、内分泌疾病等。需要进一步临床试验，患者应转诊至专科中心参与临床试验。