继发性皮肤滤泡中心细胞性淋巴瘤
继发性皮肤滤泡中心细胞性淋巴瘤是滤泡性淋巴瘤的一个病理亚型，滤泡性淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤常见的病理类型之一，仅次于弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。
别名：
皮肤滤泡中心细胞淋巴瘤
英文名：
发病部位：
皮肤
就诊科室：
皮肤科
小儿皮肤科
症状：
结节或肿块
皮肤丘疹
多发人群：
任何人
免疫力低下人群
治疗手段：
综合治疗
药物治疗
是否遗传：
不确定
是否传染：
否
疾病知识
症状
淋巴结肿大，是最常见初发表现，并且往往是仅有的表现。常表现为颈部、腋下、腹股沟无痛性淋巴结肿大，可单发或成串，质地较硬，活动性差。此外辅助检查可以发现纵隔、腹膜后、腹腔淋巴结肿大。颈部、纵隔巨大淋巴结可压迫血管、气管导致呼吸困难，面部颈部肿胀。一般原发纵隔FL或单一累及脾脏肿大FL少见，B症状多见于进展期、瘤负荷较大患者。表现为体重下降、发热、夜间盗汗及皮肤搔痒。相应终末器官受累表现：原发结外受累少见。依淋巴瘤累及部位的不同，可出现上腔静脉阻塞综合征、胸腔积液、心包积液、腹腔积液、吞咽困难、肠梗阻及下肢水肿等。50-60%患者有骨髓受累。大细胞转化进展患者肿瘤可迅速增大，出现局部疼痛，血清乳酸脱氢酶升高，可伴有贫血和低蛋白血症。原发性皮肤滤泡中心细胞淋巴瘤：男性多见，发病中位年龄60岁。病变仅局限于皮肤，表现为局限性丘疹、结节或肿块。虽然形态学、生长方式类似滤泡淋巴瘤，但与继发性皮肤滤泡淋巴瘤相比BCL2表达仅57%，而继发者为100%；t（14；18）在原发者仅31%，而继发者77%（2）。
1.中心细胞性淋巴瘤(centrocytic lymphoma) 上海华山医院皮肤科所见7例，占同期皮肤NHL的3.1%。男6例，女1例，起病中位年龄为50.5岁，短期由(3～5个月)突然成批发生单个或多个一致性皮肤结节，呈半球形或卵圆形，大多高出皮面，表面光滑，有些有少量鳞屑，呈淡红、暗红、紫红或褐色。1例皮肤结节多达千个以上。晚期淋巴结、肝、脾常肿大，最后出现不规则发热和全身衰竭。我们的7例中，除1例失去随访外，5例存活12～30个月，1例在诊断后14个月死亡。
2.中心母细胞-中心细胞性淋巴瘤(centroblastic-centrocytic lymphoma) 上海华山医院皮肤科见到9例，占同期皮肤NHL的4.4%，男5例，女4例，中位发病年龄为37岁。皮肤损害同CC。我们曾见1例斑块呈环状，中央部分色素减退，伴毛发脱落。2例晚期出现多形红斑或玫瑰糠疹样皮疹。6例初诊时见正常血红蛋白性贫血。晚期淋巴结、肝、脾肿大。9例中，除3例失去随访外，6例均在诊断后4～6个月内死亡。
病因
1.病毒感染：
目前认为是引起淋巴瘤的重要原因，实验证明，非洲淋巴瘤（burkitt淋巴瘤）患者eb病毒抗体明显增高，在患者肿瘤组织中，电镜下可找到病毒颗粒。据观察认为病毒可能引起淋巴组织发生变化，使患者易感或因免疫功能暂时低下引起肿瘤。
2.理化因素：
某些物理、化学损伤是淋巴瘤诱发因素。据有关资料统计，广岛原子弹受害幸存者中，淋巴瘤发病率较高。另外，某些化学药物，如免疫抑制剂、抗癫痫药、皮质激素等长期应用，均可导致淋巴网状组织增生，最终出现淋巴瘤。
3.免疫缺陷：
实验证明，淋巴瘤患者尤其是霍奇金病患者都有严重的免疫缺陷，如系统性红斑狼疮（sle）与干燥综合征伴发淋巴瘤机率明显升高；免疫缺陷患者，如wiskott -aldrich综合征及艾滋病（ adis）患者淋巴瘤发病率也明显增高。另外，在先天性免疫缺陷患者家族中，淋巴瘤发病率明显升高。
4.染色体异常：
淋巴瘤患者可见到t （8;14）易位，使前癌基因c - myc活化，引起肿瘤的恶性增殖；某些淋巴瘤呈t（14; 18）（q32; q21）易位，形成bcl - 2/lgh融合基因，而使bcl—2过度表述，肿瘤细胞凋亡减少，寿命延长。
检查
1、询问病史、体格检查：
有无淋巴瘤家族史；有无不明原因的发热、盗汗、体重下降、皮肤瘙 痒和乏力等全身症状；有无淋巴结肿大、肝脾肿大等；
2、实验室检查
包括血常规、肝肾功能、乳 酸脱氢酶、β２ 微球蛋 白、血沉、乙肝和丙肝病毒检测，以及骨髓穿刺细胞 学和（或）活检等。
3、病理形态：
形态学上表现为滤泡中心细胞和中心母细胞的增生，多为滤泡样生长方式。 根据 母细胞数量（包括滤泡母、生发中心母及免疫母细 胞），将 ＦＬ 分为 ３ 级：１ 级为光学显微镜下每个高倍 镜视野可见０ ～ ５个中心母细胞；２ 级为 ６ ～ １５ 个中 心母细胞；３ 级为 ＞ １５ 个中心母细胞，ＦＬ３ 级可以进 一步分为 ３ａ 级和 ３ｂ 级，其中 ３ｂ 级表现为中心母细 胞呈片状分布且缺乏中心细胞（以标准物镜为准）。 ＦＬ 常存在 ｔ（１４；１８）易位及所致的 Ｂｃｌ⁃２ 蛋白过表达， 但随着级别的升高有不同程度的丢失，为确诊带来 困难，必要时可以进行 ＦＩＳＨ 检测 。
4、免疫组化：
免疫表型包括 CD20+、 CD10+、BCL2+、CD23+/-、CD43-、CD5-、CCDN1-和 BCL6+。在 FL 的罕见 病例中也可以出现 CD10-或 BCL2-。
组织病理：
1.中心细胞性淋巴瘤(centrocytic lymphoma) 瘤细胞呈结节状浸润，主要在真皮深层偶或向皮下组织扩展，沿血管、附属器周围或近神经小分支处呈团块状浸润，大或中等大，较正常胞核不规则且有裂沟，染色质细致，核仁不明显；胞浆常少而呈极弱嗜碱性。瘤细胞对ANAE、ACP和POX均呈阴性反应；对L26、B1单克隆抗体呈阳性反应。此外，也见一些活化T细胞、巨噬细胞和树突状网状细胞。
2.中心母细胞-中心细胞性淋巴瘤(centroblastic-centrocytic lymphoma) 瘤细胞在真皮深层甚至皮下组织内弥漫性浸润。中心母细胞性瘤细胞大或中等大，具有泡状核和1个或多个明显核仁。核仁常附着于卵圆形胞核短轴的核膜上，胞浆呈嗜碱性，大多对MGP染色呈阳性反应，免疫标记示B细胞性，具有免疫球蛋白的F(ab)2片段和C3受体，除上述瘤细胞占大多数外，另见中心细胞性瘤细胞，其形态与CC中所见相同。此外，尚见一些活化T细胞、巨噬细胞和树突状网状细胞。
3.中心母细胞性淋巴瘤(centroblastic lymphoma) 本病又称具有大无裂核滤泡中心细胞的恶性淋巴瘤(malignant lymphoma with large non-cleaved follicular center cells)。组织病理示瘤细胞弥漫浸润于整个真皮和皮下组织内，其形态同CB。免疫标记示瘤细胞为B细胞性。
诊断
诊断主要基于包括免疫组织化学和形态学检查在内的病理组织学检查，必要时参考流式细胞术以及细胞遗传学检查结果。在诊断时应注意以下几点：
①应该强调骨髓活检+涂片检查的重要性，在取骨髓活检组织的时候，取样至少应该大于40px；
②目前诊断FL的标准中，典型的FL免疫表型为CD20+、CD10+、BCL2+、BCL6+ CD5-、CD23-、CD43-、cyclinD1-，此外最新的NCCN指南中指出，建议增加Ki-67检查，可以作为肿瘤增殖活性的一个提示指标，为临床医生提供WHO分期以外的参考；
③虽然85%的FL患者存在t（14；18）（q32；q21）和bcl2/IgH 融合基因，但该遗传学异常并非FL所特有，它同样能够出现在20%的DLBCL中，FL患者还可能出现一些其他的染色体异常，包括15%的del（17p）和较少见的t（8；14）。
鉴别诊断：
1.皮肤T细胞淋巴瘤 中心细胞性淋巴瘤特别是因活检挤压或固定不佳，其胞核常收缩变形，与皮肤T细胞淋巴瘤难分，但后者对ACP或ANAE呈灶性阳性反应，对L26和B1呈阴性反应。
2.慢性淋巴细胞白血病 大多为B细胞性，与中心细胞性淋巴瘤常难于区分，结合临床可以鉴别。
治疗
３ 级 ＦＬ 特别是 ３ｂ 级 ＦＬ 的治疗等同 于 ＤＬＢＣＬ。 １ ～ ２ 级的 ＦＬ 属于惰性淋巴瘤，治疗策 略如下。
1、Ⅰ、Ⅱ期 ＦＬ 的推荐治疗可选择观 察等待、免疫化疗或局部放疗。 根据患者临床表现 和治疗意愿，结合医师的经验作出选择。 Ⅱ期有大 肿块的患者，应按照晚期 ＦＬ 治疗。
2、晚期 ＦＬ：
以现有的治疗手段，晚期 ＦＬ 仍被 认为是不可治愈的疾病。 多项研究结果显示，对于 晚期和低肿瘤负荷的 ＦＬ 患者，诊断后即刻治疗与 先观察等待、待出现治疗指征时再进行治疗，患者的 总生存时间并无差异。
ＦＬ 的标准一线治疗方案为利妥昔单抗联合化 疗。 联合化疗方案可有多种选择，无任何一种方案 经证实可以显著延长患者的总生存时间。 可选择的联合化疗方案包括 ＣＨＯＰ 方案或 ＣＶＰ 方案等。 对于老年和体弱的患者，还可 以选择单药利妥昔单抗，或单药烷化剂（如苯丁酸 氮芥、环磷酰胺） ± 利妥昔单抗。 初治、高肿瘤负荷 的患者，在诱导化疗后达到 ＣＲ 或部分缓解，可采用利妥昔单抗维持治疗。 晚期 ＦＬ 的治疗指征为：可以参加临床试验、有症状、威胁 器官功能、 继发血细胞减少、大肿块和病变持续进 展。
3、复发、难治 ＦＬ 的治疗：
对于复发的 ＦＬ，仍可 首选观察等待，当出现治疗指征时再开始解救治疗。 如复发或进展距末次应用利妥昔单抗 ６ 个月以上， 还可联合利妥昔单抗治疗。 根据一线治疗后复发或 进展发生的时间，可选择的二线解救化疗方案包括 一线化疗方案、含氟达拉滨的联合方案以及所有 ＤＬＢＣＬ 的二线解救治疗方案。 对于快速进展的 ＦＬ， 应首先排除是否发生组织学类型的转化。 可疑发生 转化的临床表现包括 ＬＤＨ 升高、某一受累区域不对 称性快速生长、出现结外病变或新出现的 Ｂ 症状 等。 如 ＰＥＴ⁃ＣＴ 检查显示某一受侵部位标准摄取值 显著增高， 应警惕发 生组织学类型的转化，对可疑发生转化的部位需进 行组织活检证实。 复发或进展时发生转化的 ＦＬ 预 后较差，对部分诱导化疗后缓解的患者，可以考虑进 行自体或异基因造血干细胞移植治疗。
预后
总体来说，滤泡性淋巴瘤仍具有不可治愈性，但长期生存的希望较大。对于局限期 FL 和低肿瘤负荷的进展期 FL 而言，观望等待是合理选择。高肿瘤负荷的进展期 FL 患者，BR为较好方案。影响预后差的因素如下：
1.年龄>60 岁；
2.β2 微球蛋白升高；
3.血红蛋白<12 g/d；
4.骨髓累及；
5.淋巴结直径>6 cm。
预防
尽可能减少感染,避免接触放射线和其他有毒物质,尤其是对免疫功能有抑制作用的药物;适当锻炼,增强体质,提高自身的抗病能力。早发现、早诊断、早治疗。
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