老年人骨髓增生异常综合征

老年人骨髓增生异常综合征是一种克隆性骨髓干细胞疾病，其特征为造血作用无效导致的血细胞减少，三分之一的患者进展为急性髓系白血病，15%的案例发生于用化学疗法或放射疗法治疗之前的癌症之后；

别名：老年人骨髓增生异常综合症 senile myeloproliferative disorder syndrome 老年骨髓增生异常综合征

英文名： senile myeloproliferative disorder syndrome

发病部位：骨髓

就诊科室：血液科

症状：贫血乏力疲倦

多发人群：老年人

治疗手段：综合治疗

是否遗传：不确定

是否传染：否

疾病知识

症状

1、症状：初发症状缺乏特异性，部分患者可无明显自觉症状。多数以贫血起病，可作为就诊的首发症状，持续数月至数年。约20%～60%病例病程中伴出血倾向，程度轻重不一，表现有皮肤淤点、牙龈出血、鼻出血。重者可有消化道或脑出血。约半数患者在病程中有发热，发热与感染相关，热型不定，呼吸道感染最多，感染和(或)出血是主要死亡原因。

贫血、出血症状明显：除个别患者外，绝大多数患者以不同程度贫血症状为主要临床表现，如面色苍白、头晕乏力、活动后心悸气短等。半数以上的患者有出血，但早期的出血症状较轻，多为皮肤黏膜出血，牙龈出血或鼻出血，因不严重，很少需特别处理，女性患者也很少出现月经过多;但随疾病发展到晚期，出血趋势加重，脑出血成为患者死亡的主要原因之一。

2、体征：部分患者肝、脾、淋巴结可有轻度肿大，可同时出现，也可单独出现，因程度不显著而易被忽略。少数患者可有胸骨压痛、肋骨或四肢关节痛。

病因

老年人MDS发病原因尚未明了，推测是由于生物，化学，或物理等因素引起基因突变，染色体异常使某个恶变的细胞克隆性增生。业已公认，诱变剂如病毒，某些药物(如化疗药)，辐射(放疗)，工业反应剂(如苯，聚乙烯)以及环境污染等的可致癌作用，诱变剂可引起染色体的重排或基因重排，也可能只引起基因表达的改变导致MDS。但从细胞培养、细胞遗传学、分子生物学及临床研究均证实，MDS是一种源于造血干/祖细胞水平的克隆性疾病。其发病原因与白血病类似。目前已经证明，至少2种淋巴细胞恶性增生性疾病——成人T细胞白血病及皮肤T细胞型淋巴瘤是由反转录病毒感染所致。亦有实验证明，MDS发病可能与反转录病毒作用或(和)细胞原癌基因突变、抑癌基因缺失或表达异常等因素有关。涉及MDS患者发病的常见原癌基因为N-ras基因。Ras基因家族分为H、N、K三种，MDS患者中最常见的为N-ras基因突变，发生在12、13、61外显子处，突变后N-ras基因编码蛋白表达异常，干扰了细胞正常增生和分化信号，导致细胞增生和分化异常。亦有报告MDS患者p53、Rb抑癌基因表达异常，但上述基因改变多在MDS较晚期RAEB、RAEB-T型患者中发生，在MDS早期RA、RAS中较少，提示用基因突变尚难解释全部MDS患者发病原因。继发性MDS患者常有明显发病诱因，苯类芳香烃化合物、化疗药物尤其是烷化剂、放射线均可诱导细胞基因突变而导致MDS或其他肿瘤发生。此外，MDS多发生于中老年，是否年龄可降低细胞内修复基因突变功能亦可能是致病因素之一。

检查

1、血象和骨髓象

（1）血象常为全血细胞减少，亦可为一系或多系血细胞减少。

（2）骨髓增生度多为活跃以上，少部分呈增生减低。

（3）血象和骨髓象有病态造血。

2、细胞遗传学改。 40％～70％的MDS有克隆性染色体核型异常，多为缺失性改变，以＋8、－5/5q－、－7/7q－、20q－最常见。

（1）理学改变——体内正常人原粒和早幼粒细胞沿骨小梁内膜分布，MDS患者在骨小梁旁区和间区出现3～5个或更多的原粒和早幼粒细胞集簇，称为不成熟前体细胞异常定位(abnormal localization of immature precursor，ALIP)。

（2）造血祖细胞集落培养——体外 MDS患者的体外集落培养常出现集落“流产”，形成的集落少或不能形成集落。粒-单核祖细胞培养常出现集落减少而集簇增多，集簇/集落比值增高。

诊断

诊断标准：MDS诊断需满足两个必要条件和一个确定标准。

1.必要条件：

1）持续一系或多系血细胞减少：红细胞（HGB< 110g/L）、中性粒细胞[中性粒细胞绝对计数（ANC）<1.5x109/L]、血小板（PLT< 100x109/L）；

2）排除其他可以导致血细胞减少和发育异常的造血及非造血系统疾患。

2.确定标准：

1）发育异常:骨髓涂片中红细胞系、粒细胞系、巨核细胞系中发育异常细胞的比例>10%；

2）环状铁粒幼红细胞占有核红细胞比例多15%；

3）原始细胞：骨髓涂片中达5%~19%；④MDS常见染色体异常。

3.辅助标准：

1）流式细胞术检查结果示骨髓细胞表型异常，提示红细胞系和(或)髓系存在单克隆细胞群；

2）遗传学分析提示存在明确的单克隆细胞群；

3）骨髓和(或)外周血中祖细胞的CFU（±集簇）形成敁著和持久减少。当患者符合必要条件、未达确定标准（不典型的染色体异常、发育异常细胞<10%、原始细胞比例≤4%等）、存在输血依赖的大细胞性贫血等常见MDS临床表现、临床表现高度疑似MDS时，应进行MDS辅助诊断标准的检测。符合者基本为伴有骨髓功能衰竭的克隆性髓系疾病，此类患者诊断为高度疑似MDS。若辅助检测未能够进行，或结果呈阴性，则对患者进行随访，或暂时归为意义未明的特发性血细胞减少症（idiopathiccytopenia of undetermined significance, ICUS）。部分ICUS可逐渐发展为典型MDS，因此应严密监测，随访过程中如患者出现典型的细胞遗传学异常，即使仍然缺乏原始细胞增加及细胞发育异常的表现，应诊断为MDS,,

治疗

1、支持治疗：最主要目标为提高患者生活质量。包括输血、祛铁治疗和造血生长因子治疗。

（1）成分输血：一般在HGB<60g/L或伴有明贫血症状时可给予红细胞输注。患者为老年、机体代偿能力受限、需氧量增加时，可放宽输注指征。PLT<10x109/L或有活动性出血时，应给予血小板输注。祛铁治疗：接受输血治疗、特別是红细胞输注依赖患者，可出现铁超负荷，并导致输血依赖MDS患者的生存期缩短。此外，铁超负荷亦可导致接受异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的MDS患者生存率下降。因此，对于红细胞输注依赖的患者应定期监测血清铁蛋内（SF）水平、累计输血量和器官功能（心、肝、胰腺），评价铁超负荷程度。祛铁治疗可有效降低SF水平及器官中的铁含量。SF>1000μg/L的MDS患者可接受祛铁治疗。常用的祛铁药物有去铁胺和地拉罗司等。

（2）促造血：造血生长因子：G-CSF/GM-CSF推荐用于中性粒细胞缺乏且伴有反复或持续性感染的MDS患者。输血依赖的相对低危组MDS患者可采用EPO±G-CSF治疗，治疗前EPO水平<500U/L和红细胞输注依赖较轻（每月<4U）的MDS患者EPO治疗反应率更高。雄激素：如司坦唑醇、十一酸睾酮等。

2、免疫调节治疗：常用的免疫调节药物包括沙利度胺（thalidomide）和来那度胺（lenalidomide）等。部分患者接受沙利度胺治疗后可改善红系造血，减轻或脱离输血依赖，然而患者常难以耐受长期应用沙利度胺治疗后出现的神经毒性等不良反应。对于伴有5q-的IPSS-低危或中危1组MDS患者，如存在输血依赖性贫血、且对细胞因子治疗效果不佳，可应用来那度胺治疗，部分患者可减轻或脱离输血依赖，并获得细胞遗传学缓解，生存期延长。来那度胺的常用剂量为10mg/dx21 d，28d为1个疗程。伴有5q-的MDS患者，如出现下列情况不建议应用来那度胺：骨髓原始细胞比例>5%；复杂染色体异常；IPSS-中危2或高危组；检出p53基因突变。免疫抑制治疗（IST）：IST即抗胸腺细胞球蛋内单药或联合环孢素治疗，可考虑用于具备下列条件的患者：≤60岁的IPSS低危或中危-1、骨髓原始细胞比例<5%或骨髓增生低下、正常核型或单纯+8、存在输血依赖、HLA-DR15或存在PNH克隆。

3、去甲基化药物：常用的去甲基化药物包括5-阿扎-2-脱氧胞苷（decitabine，地西他滨）和5-阿扎胞苷（azacitidine，AZA）。去甲基化药物可应用于相对高危组MDS患者，与支持治疗组相比，去中基化药物治疗组可降低患者向AML进展的风险、改善生存。相对低危组MDS患者如出现严重血细胞减少和（或）输血依赖，也可应用去甲基化药物治疗，以改善血细胞减少、减轻或脱离输血依赖。

（1）地西他滨：推荐剂量为20 mg•m-2•d-1x5d，28d为一个疗程。推荐MDS患者接受地西他滨治疗4~6个疗程后评价治疗反应，有效患者可持续使用。

（2）AZA：推荐用法为75 mg•m-2•d-1x7d，皮下注射或静脉输注，28d为1疗程。接受AZA治疗的MDS患者，首次获得治疗反应的中位时间为3个疗程，约90%治疗有效的患者在6个疗程内获得治疗反应。因此，推荐MDS患者接受AZA治疗6个疗程后评价治疗反应，有效患者可持续使用。

4、化疗：相对高危组尤其是原始细胞比例增高的患者预后较差，化疗是其治疗方式之一，但标准AML诱导方案完全缓解率低、缓解时间短，且高龄患者常难以耐受，小剂量阿糖胞苷的缓解率亦仅有30%左右。预激方案为小剂量阿糖胞计（10mg/m2，每12 h 1次，皮下注射，x14d）基础上加用 G-CSF，并联合阿克拉霉素或高三尖杉酯碱或去甲氧柔红霉素。预激方案在同内广泛应用于相对高危组MDS患者，治疗相对高危组MDS患者的完全缓解率可达40%~60%，且老年或身体机能较差的患者对顶激方案的耐受性优于常规 AML化疗方案。