老年人多发性骨髓瘤
老年人多发性骨髓瘤（MM）是浆细胞恶性增生所致的恶性肿瘤。多发性骨髓瘤在我国的发病率约为十万分之一到十万分之二，已经超过急性白血病，位居血液系统恶性肿瘤发病率的第二位。
疾病知识
症状
一、多发性骨髓瘤的分型：
可分为以下八型：IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、轻链型、双克隆型以及不分泌型。根据轻链类型分为κ、λ型。
（一）IgG型：重链为γ链，轻链为κ链或λ链，为最常见的亚型，约占MM 的50％左右，具有MM的典型临床表现。
（二）IgA型：重链为α链，轻链为κ链或λ链，约占15～20％，骨髓瘤细胞呈火焰状，IgA易聚集成多聚体而引起高粘滞血症，易有高钙血症和高胆固醇血症， 血清蛋白电泳M成分常处于α2区而非γ区。
（三）轻链型：单克隆κ链或λ链，重链缺如，约占15～20％，血清蛋白电泳不出现M成分，免疫电泳和轻链定量：血和尿中大量单克隆轻链（尿本－周蛋白阳性），瘤细胞常分化较差，增殖迅速，骨骼破坏多见，肾功能损害较重。
（四）IgD型 ：重链为δ链，轻链为κ链或λ链。国外：1～2％ 国内：8～10％。发病年龄相对较年轻，髓外浸润多见，骨质硬化病变相对多见。
（五）IgM型：重链为μ链，轻链为κ链或λ链，少见，仅占1％左右，分子量较大（分子量950,000）且易形成五聚体使血液粘滞性增高，故易发生高粘滞综合症是其特点。
（六）IgE型 ：重链为ε链，轻链为κ链或λ链，罕见。血清中单克隆IgE可高达45～60g/L，轻链多为λ链，溶骨性病变少见，外周血中浆细胞增多，可呈现浆细胞白血病征象。
（七）双克隆或多克隆型：少见，仅占1％以下，常为单克隆IgM+单克隆IgG/单克隆IgM+单克隆IgA，轻链多属于同一类型，偶为两种双克隆轻链型虽有病例报告，但属罕见，多克隆（三克隆或四克隆）型罕见。
（八）不分泌型：约占1％，患者有MM的典型临床表现，血清中无M成分， 尿中无单克隆轻链（尿本－周蛋白阴性），免疫荧光法进一步分为不合成型和不分泌型
二、临床表现：MM最常见的症状是与贫血、肾功能不全、感染或骨破坏相关的症状，具体表现如下：
1.骨骼症状：骨痛，局部肿块，病理性骨折，可合并截瘫。
2.免疫力下降：反复细荫性肺炎和(或)尿路感染，败血症;病毒感染以带状疱疹多见。
3.贫血：正细胞正色素性贫血;少数合并白细胞减少和 (或)血小板减少。
4.高钙血症：有呕吐、乏力、意识模糊、多尿或便秘等症状。
5.肾功能损害：轻链管型肾病是导致肾衰竭的最常见原因。
6.高黏滞综合征：可有头昏、眩晕、眼花、耳鸣，可突然发生意识障碍、手指麻木、冠状动脉供血不足、慢性心力衰竭等症状。此外，部分患者的M成分为冷球蛋白，引起微循环障碍，出现雷诺现象。
7.其他：有淀粉样变性病变者可表现为舌肥大，腮腺肿大，心脏扩大，腹泻或便秘，肝、脾大及外周神经病等;晚期患者还可有出血倾向。
病因
老年人多发性骨髓瘤是骨髓内浆细胞异常增生的一种恶性肿瘤，目前对于多发性骨髓瘤的病因了解并不是特别明确，它的发生可能和多种因素有关，各种电离辐射、慢性炎症刺激、遗传因素、病毒感染、基因突变都可能与多发性骨髓瘤的发病有关。
检查
【血常规检查】
由于骨髓中正常粒细胞、红细胞及血小板增生受抑制，所以多发性骨髓瘤患者可出现全血细胞减少。血涂片上红细胞呈缗钱状排列，是由于红细胞上包裹了异常免疫球蛋白，使得红细胞表面负电荷下降，相互之间排斥力下降而相互凝集。红细胞凝集现象可能给红细胞计数及血型检查造成困难。当多发性骨髓瘤患者外周血分类时，浆细胞>20％或绝对值>2.0×109／L即可诊断为继发性浆细胞白血病，因此医生要重视多发性骨髓瘤疾病过程中(包括初诊时)血涂片分类检查。一般来说在初诊时就发生继发性浆细胞白血病是很少见，但约5％的终末期患者会发生。
【骨髓常规检查】
1957年欧洲血液学会议根据骨髓瘤细胞形态学分为四型即Ⅰ型(小浆细胞型)、Ⅱ型(幼浆细胞型)、Ⅲ型(原浆细胞型)和Ⅳ型(网状细胞型)。但由于这种分型与临床治疗、预后无明显关系，对临床指导意义不大，故这种分型临床上较少使用，所以骨髓常规检查报告多发性骨髓瘤时，一般不需做出细胞形态学分型的意见。由于多发性骨髓瘤患者的骨髓象的有着特异性形态学异常，所以通过骨髓检查大多数患者能够做出肯定性诊断，因此它是诊断多发性骨髓瘤最重要的实验室检查项目。
MM患者骨髓中如果出现原浆细胞及幼浆细胞(尤其是原浆细胞)，对浆细胞比例低者(指未达到诊断标准)的患者诊断很有珍断价值；如果患者骨髓中增加的均是成熟浆细胞，即使已经达到标准诊断但比例又不是很高者，诊断要慎重，要排除反应性浆细胞增多的可能性。由于MM早期患者骨髓瘤细胞呈灶性分布，所以单个部位穿刺未检出骨髓瘤细胞并不能排除MM可能性，而应做多部位穿刺。
【细胞化学染色】
PAS、ACP染色呈阳性，POX、SB及CE染色呈阴性，NSE染色阳性或阴性。但由于异常浆细胞的形态学特征明显，通常不需要细胞化学染色来支持，而且此类细胞的细胞化学染色又无特异性结果，所以对诊断的意义不大，临床上一般不做。
【血清免疫学检查】
由于异常单克隆免疫球蛋白增多，患者血清总蛋白增高，可达80～120g／L，血清清蛋白正常或轻度下降，球蛋白明显增加，A／G比例常倒置。检查异常单克隆免疫球蛋白的方法有以下三种；
①血清蛋白醋酸纤维薄膜电泳：电泳图上出现异常峰，其峰的特点为底窄峰高，即称为“M”成分或M蛋白(图13-2)，M蛋白可出现在γ区、β区或α2区；
②免疫电泳：血清免疫电泳可将分为IgG型、IgA型、轻链型、IgD型、双克隆型、多克隆型、不分泌型、IgM型、IgE型，其中以IgG型最常见，详见下表；
③速率散射比浊法：此种方法在临床上应用广泛，可对各种免疫球蛋白及轻链进行定量分析；
④PCR技术：通过测定免疫球蛋白重链基因重排，作为恶性克隆B细胞增生的标记，用FCR方法可诊断MM及与良性反应性免疫球蛋白增多症鉴别。所以通过血清免疫学检查对诊断多发性骨髓瘤也具有非常重要的诊断价值。
【尿液检查】
多数患者常有蛋白尿、镜下血尿，而管型少见；尿中出现本-周(Bence-Jones，B-J)蛋白，又称为凝溶蛋白(就是自肾脏排出的免疫球蛋白轻链)，对诊断多发性骨髓瘤具有诊断意义。既往用酸加热法测定B-J蛋白，其阳性率约30％～60％，且有假阳性，近年用速率散射比浊法定量测定尿中的轻链，提高了敏感度和精确度，其阳性率近100％，且不出现假阳性。应用尿免疫电泳可确定是κ链还是λ链，此项检查特异性强、敏感性高，除不分泌型外均可得到阳性结果。正常人尿液中也有少许κ链和λ链，但尿中出现单一大量的轻链时，而另一种轻链含量很低甚至测不出，这就是多发性骨髓瘤的特征之一，
【血沉检查】
绝大多数患者的血沉明显增加，常达80～100mm／h以上，因为异常免疫球蛋白黏附在红细胞表面使红细胞表面的负电荷之间的排斥力下降而相互聚集，导致血沉明显升高。虽然该指标缺乏特异性，但由于绝大多数患者明显增加，所以它是怀疑MM常做的一个指标。
【肾功能检查】
部分由于B-J蛋白沉淀与肾小管上皮细胞使患者肾功能受累，因此肾功能指标可出现异常，如血清肌酐和尿素氯增加、肌酐清除率下降、酚红排泄功能下降，晚期常出现肾衰竭，它是致死常见原因之一。临床上有的患者以肾功能不全为首发临床表现。
【骨髓活检】
虽然它不是常规检查的项目，但如有条件应与骨髓穿刺同时做，尤其是在骨髓取材不佳、骨髓中浆细胞分布不均匀或伴有骨髓纤维化等，可造成骨髓常规检查诊断该病困难。初诊时骨髓活检能判断骨髓累及的模式，为以后的疗效评估提供基线。而且骨髓活检在判断造血组织增生情况、骨髓瘤增生情况能得到更全面、真实地反应。少数患者为骨硬化型骨髓瘤或伴有骨髓纤维化，只能通过骨髓活检来证实。在正常骨髓切片中，浆细胞通常定位于小血管壁的四周，呈1或2～3个小簇状分布在主质中。多发性骨髓瘤患者骨髓组织中瘤细胞增生，根据初诊患者骨髓中瘤细胞的浸润程度分为以下六型：
①间质型；
②簇片一间质型；
③结节-间质型；
④结节型；
⑤弥漫塞实型；
⑥肉瘤型。
【细胞遗传学检查】
常规分裂期染色体分析能发现1／3患者存在遗传学异常，往往提示预后不良，染色体异常以1、14号染色体重排最常见，如14q+、del(14)、t(11；14)等，其次为3、5、7、9、11号三倍体和13、8号染色体缺失(即单倍体)，还有13、6号染色体长臂缺失等等，特别是低二倍体和13号染色体异常，被认为是多发性骨髓瘤独立的不良预后因子。8号染色体异常与c-myc癌基因的激活有关，7号染色体异常与多药耐药基因表达有关，6号染色体长臂缺失与破骨细胞激活因子、肿瘤坏死因子增多有关。目前关于染色体异常与癌基因激活关系，癌基因激活、抗癌基因失活与多发性骨髓瘤发病的关系正在深人研究中。
【细胞免疫学检查】
本病患者外周血和骨髓的CD38、CD138均有高表达，这对诊断MM具有独特临床意义，并可表达CD10、CD19、CD20等B淋巴细胞单抗。少数患者有T和髓系细胞的表达，如CD20+、CD33+、CD117+(即Kit受体)等，但表达常较低，临床是否有意义有待进一步探讨。虽然免疫分型也有特征性表现，但在诊断本病时一般不需要做此项检查，对于有条件、疑难的病例可选用。同时用流式细胞术可测定多发性骨髓瘤微小残留病灶，其敏感性为10-4～10-5。
【分子生物学检查】
多发性骨髓瘤患者的免疫球蛋白重链重排在骨髓中检出率为84.4％，在外周血中的检出率为56.9％。骨髓完全缓解后用荧光原位杂交技术(FISH)有的仍能检出重链重排，所以可以作为微小残留病检查。
【透射电镜检查】
瘤细胞的主要特征是内质网增多、扩大，高尔基体极为发达。由于其他检查已为渗断多发性骨髓瘤提供了许多特异性的依据，所以多发性骨髓瘤患者没有必要常规此项检查。
【β2微球蛋白检查】
骨髓瘤浆细胞膜的β2微球蛋白(β2M)能脱落到血清，所以血清和尿中β2M水平均升高，能反应肿瘤的负荷，升高为预后不良的因素，特别是血清β2M，不受肾功能的影响。
【浆细胞标记指数测定】
大多数骨髓瘤患者肿瘤细胞表型以成熟浆细胞为主，典型的循环骨髓瘤细胞非常少。因此，使用3H或BrdU测定浆细胞标记指数平均在0．5％。少于5％患者的标记指数超过5％。骨髓或血的BrdU标记指数是重要的预后指标。诊断时超过0.5％患者的无事件生存期和总体生存期明显缩短。多参数流式细胞术能更准确地测定BrdU阳性、轻链限制性的浆细胞及其倍体状况。
【凝血检查】
骨髓瘤球蛋白的抗体片断(Fab)可与纤维蛋白结合抑制其降解，这是骨髓瘤最常见的凝血异常原因。单克隆球蛋白还可抑制了蛋白C的活性导致高凝。有报道骨髓瘤患者可以测定到狼疮抗凝物，但其与单克隆球蛋白无直接的联系。
【血液生化检查】
血钙增加，血磷一般正常(肾功能不全时可增加)．血清碱性磷酸酶活性不一定。血清乳酸脱氢酶(LDH)活性增加也与疾病严重程度相关。血清白介素-6(IL-6)和可溶性IL-6受体(sIL-6R)水平增加。
【影像学检查】】多发性骨髓瘤还有一些非常重要的影像学检查，如骨骼平片、CT、MRI和骨骼核医学扫描，能显示溶骨性病变、弥散性骨质疏松、病理性骨折等。
诊断
诊断依据
1、多发性骨髓瘤病史、临床分型、临床症状体征
2、主要标准：
(1)组织活检证明有浆细胞瘤或骨髓涂片检查：浆细胞>O.30，常伴有形态改变;
(2)单克隆免疫球蛋白 (M蛋白)：IgG>35 g/L，IgA>20 g,/L，IgM>15 g/L，IgD>2 g/L，IgE>2 g/L，尿中单克隆K或入轻链>1 g/24 h，并排除淀粉样变。
2、次要标准：
(1)骨髓检查：浆细胞O.10—0.30;
(2)单克隆免疫球蛋白或其片段的存在，但低于上述标准;
(3)X线检查有溶骨性损害和(或)广泛骨质疏松;
(4)正常免疫球蛋白量降低：IgM<0.5 g/L，XgA<1.0 g/L，IgG<6.0 g/L。
3、凡满足下列任一条件者可诊断为MM：
主要标准(1)+(2);
或主要标准(1)+次要标准(2)、(3)、(4)中之一;
或主要标准 (2)+次要标准(1)、(3)、(4)中之一;
或次要标准(1)、(2) +次要标准(3)、(4)中之一。
4、最低诊断标准(符合下列2项)：
(1)骨髓恶性浆细胞≥0.10或虽<0.10，但证实为克隆性和(或)活检为浆细胞瘤且血清和(或)尿出现单克隆M蛋白;如未检测出M蛋白，则需骨髓恶性浆细胞t>0.30和(或)活检为浆细胞瘤;
(2)骨髓瘤相关的器官功能损害，其他类型的终末器官损害也偶可发生，并需要进行治疗。如证实这些脏器的损害与骨髓瘤相关则其也可用于骨髓瘤的诊断。
5、鉴别诊断：与下列病症鉴别：反应性浆细胞增多症(RP)，原发性巨球蛋白血症(WM)及转移性癌的溶骨性病变以及其他可以出现M蛋白的疾病，如意义未明的单克隆丙种球蛋白病 (MGUS)、轻链淀粉样变性、孤立性浆细胞瘤(骨或髓外)、非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病。
治疗
1、治疗原则
1）对有症状的MM应采用系统治疗，包括诱导、巩固治疗（含干细胞移植）及维持治疗，达到SD及以上疗效时可用原方案继续治疗，直到获得最大程度缓解；不建议在治疗有效患者变更治疗方案；未获得MR的患者应变更治疗方案。
2）对适合自体移植的患者，应尽量采用含新药的诱导治疗＋干细胞移植；诱导治疗中避免使用干细胞毒性药物（避免使用烷化剂以及亚硝脲类药物，来那度胺使用不超过4个周期）。
3）所有适合临床试验的患者，可考虑进入临床试验。
2、无症状骨髓瘤：
暂不推荐治疗，高危无症状骨髓瘤可根据患者意愿进行综合考虑或进入临床试验。
3、孤立性浆细胞瘤的治疗：
骨型浆细胞瘤对受累野进行放疗（45 Gy或更大剂量）。骨外型浆细胞瘤先对受累野进行放疗（45 Gy或更大剂量），如有必要则行手术治疗。疾病进展为MM者，按MM治疗。
4、有症状骨髓瘤的初始治疗：
（1）诱导治疗：患者的年龄（原则上≤65岁）、体能及共存疾病状况决定其造血干细胞移植条件的适合性。
移植候选患者诱导治疗不宜长于4～6个疗程，以免损伤造血干细胞并影响其动员采集，硼替佐米皮下使用可减少周围神经病变发生率。初始治疗可选下述方案：
硼替佐米/地塞米松（VD）
来那度胺/地塞米松（Rd）
硼替佐米/阿霉素/地塞米松（PAD）
硼替佐米/环磷酰胺/地塞米松（VCD）
硼替佐米/沙利度胺/地塞米松（VTD）
沙利度胺/阿霉素/地塞米松（TAD）
沙利度胺/地塞米松（TD）
沙利度胺/环磷酰胺/地塞米松（TCD）
长春新碱/阿霉素/地塞米松（VAD）
不适合移植患者的初始诱导方案，除以上方案外尚可选用以下方案：
马法兰/泼尼松/硼替佐米（VMP）
马法兰/泼尼松/沙利度胺（MPT）
马法兰/泼尼松/来那度胺（MPR）
来那度胺/低剂量地塞米松（Rd）
马法兰/泼尼松（MP）
长春新碱/卡莫司汀/马法兰/环磷酰胺/泼尼松（M2）
（2）自体造血干细胞移植（ASCT）：肾功能不全及老年并非移植禁忌证。相比于晚期移植，早期移植者无事件生存期更长。对于原发耐药患者，ASCT可作为挽救治疗措施。对于移植候选者，建议采集足够2次移植所需的干细胞量。若首次移植后获得CR或VGPR，则暂不考虑第2次移植；若首次移植后未达VGPR，可序贯行第2次移植。第2次移植一般在首次移植后6个月内进行。
（3）巩固治疗：为进一步提高疗效反应深度，以强化疾病控制，对于诱导治疗或ASCT后获最大疗效的患者，可采用原诱导方案短期巩固治疗2～4个疗程。
（4）维持治疗：长期维持治疗（毒副作用轻微）通过延长疗效反应的持续时间与无进展生存期，最终可改善患者总生存。可选用来那度胺或沙利度胺单药、硼替佐米联合沙利度胺或泼尼松。
（5）异基因造血干细胞移植：年轻、高危、复发难治患者可考虑异基因造血干细胞移植。
（6）原发耐药MM的治疗：换用未用过的新方案，如能获得PR及以上疗效者，条件合适者应尽快行ASCT；符合临床试验条件者，进入临床试验。有以下方案可供选择：
来那度胺/地塞米松（Rd）
来那度胺/硼替佐米/地塞米松（RVD）
来那度胺/泼尼松/马法兰（MPR）
来那度胺/环磷酰胺/地塞米松（RCD）
来那度胺/阿霉素/地塞米松（RAD）
地塞米松/环磷酰胺/依托泊苷/顺铂±硼替佐米（DCEP±B）
地塞米松/沙利度胺/顺铂/阿霉素/环磷酰胺/依托泊苷±硼替佐米（DT-PACE±V）
大剂量环磷酰胺（HD-CTX）
低剂量环磷酰胺/醋酸泼尼松（CP）
（7）MM复发患者的治疗：复发患者的异质性较大，需要对复发患者进行个体化评估以决定治疗的时间。对于仅有M蛋白升高而没有SLiM、CRAB表现的"生化复发"的患者，不需要立即治疗，但需每2～3个月随访、复查相关指标。对于伴有CRAB表现或快速生化复发的患者，需要立即启动治疗。对于复发的MM患者，优先推荐进入临床试验。6个月以内复发的患者，可换用其他作用机制的药物联合方案；6～12个月复发的患者，首选换用其他作用机制的药物联合方案，也可使用原药物再治疗；12个月以上复发的患者，可使用原方案再诱导治疗，也可换用其他作用机制的药物方案。
化疗后复发：缓解后半年以内复发，换用以前未用过的新方案；缓解后半年以上复发，可以试用原诱导缓解的方案或换用以前未用过的新方案（参照原发耐药中的方案）；条件合适者进行自体或异基因干细胞移植；硼替佐米、来那度胺、沙利度胺是治疗复发MM的关键药物，常与在功能上具有相加或协调作用的药物（如蒽环类、烷化剂、激素）联合使用。对于复发的MM患者，再诱导的疗程数为6～9个，尽管某些患者在1～2个疗程时就已经获得较深程度的缓解。
移植后复发：如果有冻存的干细胞，且首次ASCT后缓解时间超过2年，可以考虑行第2次ASCT；使用以前未使用的、含新药的方案；年轻患者有同胞相合供者时可考虑行异基因造血干细胞移植。
（8）支持治疗：
① 骨病的治疗：口服或静脉使用双膦酸盐：包括氯屈膦酸、帕米膦酸二钠和唑来膦酸。双膦酸盐适用于所有活动性MM患者。无症状性骨髓瘤不建议使用双膦酸盐，除非进行临床试验。静脉制剂使用时应严格掌握输注速度。静脉使用双膦酸盐建议MM诊断后前2年每月1次，2年之后每3个月1次或医生根据利弊权衡。口服双膦酸盐可以长期使用。若出现了新的骨相关事件，则重新开始至少2年的治疗。使用前后注意监测肾功能，并根据肾功能调整药物剂量。唑来膦酸和帕米膦酸二钠有引起颌骨坏死的报道，尤以唑来膦酸为多，双膦酸盐使用前应该进行口腔检查，使用中避免口腔侵袭性操作。如需进行口腔侵袭性操作，需前后停用双磷酸盐3个月，并加强抗感染治疗。有长骨病理性骨折、脊柱骨折压迫脊髓或脊柱不稳者可行外科手术治疗；低剂量放疗（10～30 Gy）可以作为姑息治疗，用于不能控制的疼痛、即将发生的病理性骨折或即将发生的脊髓压迫；在干细胞采集前，避免全身放疗。
② 高钙血症：水化、碱化、利尿，如患者尿量正常，则日补液2 000～3 000 ml；保持尿量>1 500 ml/d；使用双膦酸盐；糖皮质激素和/或降钙素。
③ 肾功能不全：水化、利尿，以避免肾功能不全；减少尿酸形成和促进尿酸排泄；有肾功能衰竭者，应积极透析；避免使用非甾体消炎药（NSAIDs）；避免使用静脉造影剂；长期接受双膦酸盐治疗的患者需监测肾功能。
④ 贫血：可考虑使用促红细胞生成素治疗。
⑤ 感染：如反复发生感染或出现威胁生命的感染，可考虑静脉使用免疫球蛋白；若使用大剂量地塞米松方案，应考虑预防卡氏肺孢子菌肺炎和真菌感染；如果有条件，可以接种肺炎和流感疫苗；使用硼替佐米的患者应该预防性使用抗病毒药物；HBV携带者应预防性使用抑制病毒复制的药物，并注意监测病毒载量。
⑥ 凝血/血栓：对接受以沙利度胺或来那度胺为基础的方案的患者，建议预防性抗凝治疗。
⑦ 高黏滞血症：血浆置换可作为症状性高黏滞血症患者的辅助治疗。
预后
MM在生物学及临床上都具有明显的异质性，这使得其疗效及预后方面差异极大。预后因素主要可以归为宿主因素和肿瘤特征两个大类，单一因素通常并不足以决定预后，需要多因素联合应用对患者进行分期和危险分层。一般低危患者积极治疗预后最好，总生存率大于十年，中危患者积极治疗预后良好总生存率7年，高危患者预后最差总生存率2年。
预防
注意房间里面的的通风，这个是最好的抗感染的措施，勤洗手，这个是生活上的预防。如果有条件的话，可以做一些紫外线房间的消毒。避免各种电离辐射，积极治疗慢性炎症刺激、病毒感染，适当体育运动增强机体免疫力。早发现，早治疗。
健康问答
参考资料
杜鹃、侯建、更新诊断标准后多发性骨髓瘤治疗现状、.中国实用内科杂志.2016 ,36 (2):109-111..
《中国多发性骨髓瘤诊治指南(2015年修订)》.
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