近十年，甲状腺癌发病率持续和快速增长，其发病风险因素成为社会关注的焦点，甚至引发了一些争论。当然甲状腺癌发病率上升主要归结于检查手段的提高，更多的甲状腺微小癌被发现，但由于非微小癌也在增加，所以并不能完全归结于检查手段的提高。现对甲状腺癌发病相关危险因素进行综述。
1 电离辐射
电离辐射是文献中提到最多的甲状腺癌风险因素。一项1995年的汇总分析包含5项队列研究，2项病例对照研究，样本量达120 000例，结果认为童年期(<15岁)暴露于外放疗是甲状腺癌的风险因素[1]。2012年另一项汇总分析包含了16 757例因儿童期恶性肿瘤接受放疗的幸存者，结果同样发现儿童期辐射暴露是甲状腺癌的风险因素，且暴露年龄越小，风险越大，同时揭示了辐射剂量与致病风险的关系，在<10 Gy时呈线性相关，10～30 Gy危险度最高，并进入平台期，随后危险度逐渐下降，但超过50 Gy时仍存在风险[2]。1986年的切尔诺贝利核事故进一步证明了辐射暴露与甲状腺癌的关系，核事故发生后未成年人的甲状腺癌发病率显著上升，大概10年后逐渐恢复正常，而成年人甲状腺的发病率却同其他地区的变化一致，并没有受到核事故的影响[3]。2006年，在切尔诺贝利核事故10周年之际，世界卫生组织(WHO)发布了题为“切尔诺贝利核事故对健康影响”的报告，报告认为切尔诺贝利核事故致使儿童和青少年甲状腺癌的发病率显著增加[4]。通过上述证据可以认为童年期辐射暴露是甲状腺癌可靠的致病因素。多数文献显示成年人辐射暴露所致甲状腺癌的危险较小或不存在。但一些文献认为有关系，比如有研究表明牙科X线检查可能增加了成年人患甲状腺癌的风险[5]。一项针对日本原子弹爆炸幸存者的研究显示，辐射暴露也增加了20岁以上女性甲状腺癌的发病率[6]。
2 遗传因素
遗传因素也被认为是甲状腺癌重要的风险因素，许多人群研究显示，一级亲属患甲状腺癌时，患病风险增加5～10倍。遗传型髓样癌约占髓样癌的20%～25%，表现为常染色体显性遗传，且已经证实由于RET基因突变所致[7]。家族性非髓样甲状腺癌约占所有甲状腺癌的5%，常常是一些家族综合征(如Cowden综合症、家族性肠息肉病、Carney综合症、Werner综合症)的构成部分，也可单独发生[8]。
3 女性激素、月经和生殖相关因素
甲状腺癌女性发病率是男性的3倍，且多发生于女性的生育年龄，甲状腺癌尤其是分化型甲状腺癌可以表达雌激素受体，这都提示着女性相关因素可能与甲状腺癌相关[9]。但相关文献多为病例对照研究，且结果并不一致。一项包含14项病例对照研究的汇总分析，共2 247例女性甲状腺癌，3 699例对照组，结果显示较晚月经初潮比值比 (OR)值(95%CI)每年1.04(1.0～1.1);与绝经前女性相比，自然绝经OR值(95%CI)1.3(1.0～1.8)，人工绝经OR值(95%CI)为1.8(1.4～2.4);口服避孕药OR值(95%CI)为1.2(1.0～1.4);较晚初次生育年龄OR值(95%CI)每5年1.1(1.0～1.3)。而绝经期激素替代治疗、自然流产、人工流产、不孕与甲状腺癌没有相关性[10]。研究认为，基于OR值稍高于1或无意义，外源性激素、月经和生殖相关因素与甲状腺癌发病有关，但相关性非常小。
4 甲状腺疾患
文献一致认为，存在的甲状腺肿、甲状腺结节或腺瘤是甲状腺癌的风险因素，因为许多研究结果显示相对危险度(RR)远远高于1。而甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退与甲状腺癌相关性不强[11-12]。桥本甲状腺炎是否增加了甲状腺癌的患病风险存在较大争议。实验研究证明桥本甲状腺炎不仅可以通过促使促甲状腺激素(TSH)水平上升，而且通过一些自身免疫机制可以促使甲状腺肿瘤形成。早期的的回顾性研究主要基于手术切除标本的研究，多数显示伴有桥本甲状腺炎的患者甲状腺癌的发病率高于无桥本甲状腺炎患者，但回顾性研究必然存在偏倚，选择手术的患者往往有怀疑恶性的征象[13-14]。而近来一些研究更多基于穿刺标本的分析，这些研究均没有显示桥本甲状腺炎增加了甲状腺癌的患病风险，比如一项单中心前瞻性研究，基于细针穿刺抽吸本的研究，桥本甲状腺组甲状腺乳头状癌占1%，而对照组甲状腺癌占2.7%，两组差异并没有统计学意义(P>0.05)[15]。最近一篇系统回顾总结了8项基于细针穿刺的研究(18 023例)，9项基于手术切除标本的研究(9 431例)，结果发现基于细针穿刺结果的研究，甲状腺炎与甲状腺癌无明显关系，而基于手术切除标本的研究，两者具有相关性[16]。我们认为基于细针穿刺的研究更具有代表性。先前存在的分化型甲状腺癌被认为是未分化癌的风险因素，这是因为大约50%的未分化癌先前存在或合并有分化型甲状腺癌，而目前基因研究已充分证实未分化癌是分化型甲状腺癌经过更多的基因突变而来，尤其是p53的失活[17]。
5 饮食因素
饮食因素是人们最关注的因素之一，几乎所有的甲状腺癌或甲状腺结节患者都会咨询如何饮食。一项汇总分析显示海水鱼与贝壳类(每星期3次以上)饮食，没有增加甲状腺癌患病风险，OR值(95%CI)为0.99(0.85～1.2)，在缺碘地区反而具有保护作用，OR值(95%CI)为0.65(0.48～0.88)[18]。十字花科蔬菜含有硫糖苷，其降解产物具有致甲状腺肿作用，在动物研究中可导致甲状腺肿瘤。但在多个人群研究中并没有得到证实。一项汇总分析显示十字花科蔬菜摄入与甲状腺癌无明显关系，中等量摄入OR值(95%CI)为0.87(0.75～1.01)，高剂量摄入OR值(95%CI)为0.94(0.80～1.10)，而较多非十字花科蔬菜摄入具有一定的保护作用，中等量摄入OR值(95%CI)为1.04(0.88～1.22)，而高剂量摄入OR值(95%CI)为0.82(0.69～0.98)[19]。碘摄入与甲状腺癌的关系无疑是社会关注的焦点，一度引起广泛的讨论。但是目前研究显示碘与甲状腺癌的关系复杂，文献研究结果并不一致。实验研究表明，碘缺乏致使TSH增高，导致甲状腺滤泡细胞增生和肥大，可导致甲状腺癌的发生[20]。同时比较明确的是，碘缺乏增加了电离辐射致癌的风险[21]。然而流行病学研究结果不一致，比如来自英格兰、瑞士的研究显示低碘地区甲状腺癌发病率高，而来自美国、北欧国家的研究显示低碘地区与甲状腺癌发病率没有关系[11]。许多研究表明低碘与滤泡癌有关，高碘与乳头状癌有关，在碘干预后，甲状腺癌的病理类型分布发生变化，乳头状癌上升，滤泡癌下降，但没有证据显示碘干预与甲状腺癌发病率上升有关[22]。需要强调的是，无论低碘还是高碘都有危害，碘缺乏的危害更大，因此我们应该“科学补碘，因地而异，因人而异，既避免缺碘，又避免碘过量”。
6 肥胖与其他因素
肥胖被证实与多种肿瘤有关，最近一项包含3项病例对照研究的汇总分析也证实其是甲状腺癌的风险因素。超重[身体质量指数(BMI)25～29.9 kg/m2]的OR值(95%CI)为1.72(1.48～2.00)，而肥胖(BMI>30 kg/m2)的OR值(95%CI)为4.17(3.41～5.10)[23]。最近Lancet杂志上发表的一项流行病学调查显示，较高的BMI与10种常见癌症的发病风险增加有关，其中甲状腺癌的风险约增加9%。这是同类研究中规模最大的一项，共纳入了超过500万英国成年人的数据[24]。文献中提到的其他因素，比如烟酒、生活习惯、病毒、其他恶性肿瘤病史、肢端肥大症、职业因素、炎症、化学致癌物等，因相关文献较少，且无汇总分析或高级别证据，暂难以评估其可靠性。
7 结语
综上所述，童年期电离辐射的暴露和遗传因素是甲状腺癌确定的风险因素;存在的甲状腺肿、甲状腺良性结节或腺瘤和肥胖是甲状腺癌高度可能的风险因素;月经、生殖相关因素、饮食因素等是甲状腺癌可能的风险因素。
参考文献 (略)
