靶向耐药怎么办？
临床上，经常碰到，肺癌患者靶向药物（易瑞沙、特罗凯、凯美纳等）一开始有效，后来用了一段时间就耐药了。易瑞沙（吉非替尼片）中位生存期为10月。根据临床观察，易瑞沙平均耐药时间大概为1年，有些早一点的6个月就产生耐药，有些耐药晚的有用药1年半、2年的还没有产生耐药性，但比例极低，甚至有用药5年的.个体差异比较悬殊。不过大多数在1年内就会产生耐药。 （什么是靶向治疗？近十余年来，靶向药物的发现与进展是晚期肺癌治疗的最大的进展。在国内，50-60%的肺腺癌患者存在EGFR突变，能够从靶向治疗中获益。）元芳，你看，这种耐药情况怎么办？
一、如何判断靶向药物耐药
一般情况下，针对治疗有效的病人，使用易瑞沙的前三个月，病人感觉症状改善，精神面貌都是最好的。用药3个月后，进入一个平台期，这段时间使用易瑞沙还是有效，“不好也不坏”，肿瘤不再缩小，也不变大，也没有转移，病情相对稳定，这段时间我们叫平台期。平台期过后，就进入逐渐耐药期了，耐药是逐渐开始的，也需要一个时间过程，这段时间叫不完全耐药期。不完全耐药期后就进入完全耐药期了，就完全没有疗效了。
所以，当进入不完全耐药期，我们就要引起注意了，及早的采取措施，积极地治疗，控制病情的进展。
在服用易瑞沙，特罗凯有效后的患者最关心的问题是耐药原因？耐药后用什么治疗方案最为有效？绝大多数人把焦点投到耐药后怎么办？
二、肺癌为什么会靶向药物耐药？
肺癌并不是想我们过去想象的铁板一块，肺癌实际上是一大类上皮来源的肺部恶性肿瘤的总称，肺癌内部存在相当大的差异性（肺癌异质性）。
肺癌异质性是同一患者，肿瘤自身内部也存在差异，有着不同的亚型（以腺癌为例，伏壁生长型、乳头型、腺管型等），不同的基因突变亚组，以及动态的演化。
患者体内肺癌的异质性与动态演化性，就像东汉末年的天下大势，貌似天下一统，都承认汉家一统，实际上底下暗流涌动。每一种势力，就是肺癌的一个亚组，在逐步的演变中动态变化。
肺癌中的亚组肿瘤的关系就像三国演义，魏蜀吴三国鼎立，相互制约，动态演变。
EGFR突变的肺癌亚组，就好比曹魏军团，势力最强大，毒性最大，也是我们设计的靶向药物攻击的靶点。
我们因为都晓得历史，我们采用无数的诸葛亮（靶向药物）来攻击曹魏军团。
一开始应用很有效，就把曹魏军团打趴下了，把很多肿瘤都杀死了。
但不能完全消灭肺癌，还遗留了刘备的势力和孙权的势力（它们对于专杀曹魏的药物无效），在曹魏军团被打败后，他们反而趁虚而入，趁机占领了曹魏势力，这就是第一种耐药原因（全面耐药或缓慢耐药）。
曹魏军团死灰复燃，曹魏军团里又冒出了一个司马懿（TM790突变），这个TM790突变对于我们靶向药物（诸葛亮）完全耐药，这就是第二种耐药原因（全面耐药或缓慢耐药）
第三种耐药原因，虽然靶向药物对于肺内曹魏军团有效，但肿瘤跑到了海外发展（患者颅内，骨头），靶向药物跑不到国外，就只能眼看着它们发展（局部耐药）。
下图中，蓝色的小点表示EGFR突变的肿瘤（曹魏军团），TKI就是靶向药物，耐药进展后，出现的白色小点就是对靶向药物无效的新肿瘤（刘备），耐药后，如果改用化疗，曹魏+刘备都会减少，但减少不多；如果采用化疗加TKI的话，曹魏继续减少，而刘备略有减少；如果单纯停药后，曹魏会再次疯长。
三、EGFR靶向耐药后如何治疗呢？
在EGFR TKI治疗失败后的获得性耐药中，认为50%左右为T790M突变，20%左右为c-MET基因扩增，其余尚不清楚具体的耐药机制。
易瑞沙或特罗凯耐药后主要治疗原则：
重新检测肿瘤突变，如果存在TM790突变，建议行Osimertinib （AZD9291）治疗；TM790突变阴性也可以试用。
耐药后全面进展，改为化疗
局部进展，局部治疗（放疗）+继续靶向治疗
缓慢进展， 继续靶向治疗+化疗
耐药后，要分清耐药发生性质至关重要
1、假若仅是原发灶、肺内转移灶、淋巴腺增大，而且增大尺度很小，这时候，建议不要全部停用易瑞沙，因为仅是部分耐药。这时候可以继续服易瑞沙，配合其他治疗。例如，一般主张病人处于这种状态时用单药“力比泰”，配合易瑞沙。假若完全停用易瑞沙而采取化疗前提是必需这个病人曾进行有效化疗或者病人从来没有化疗过，这种情况下才可以考虑停用易瑞沙进行化疗。假若病人有过化疗病史，而且效果差，这种情况一定要慎重完全停用易瑞沙。即便，有化疗有效病史，也要注意病人用过什么样方案，假使化疗药都用差不多了，一线二线化疗方案都用过了，这时也要慎重完全停用靶向药。因为癌细胞对靶向药有耐药性，同样对化疗药有耐药性。
2、仅是肿瘤标志物升高，并非停用易瑞沙标准。不赞成有些病友在CEA上升后，影像学没有证实耐药，就急于停易瑞沙而采取化疗。但也有特别的。例如某患者在起病时，就是直接服易瑞沙，一年半后出现CEA上升。当时让病友再服易瑞沙一个月，并跟踪CEA+胸部CT，结果胸部CT没有多少变化，CEA直线上升，有耐药迹象。因为病友没有化疗过，所以才建议停用易瑞沙而直接化疗，通过四次标准化疗后，CEA下降了一大半，胸部CT影像稳定。后来继续服易瑞沙，状态还是很不错。虽然后来CEA上升了一些，可是可以接受的范围，关键是状态好+影像学稳定。
