表现为磨玻璃样影的早期肺癌
姜格宁 谢冬
上海市肺科医院胸外科
本文发表于中华外科杂志, 2015,53(10): 790-793.
摘要
在我国，表现为局灶性磨玻璃样影(GGO)的早期肺癌发病率迅速升高。在高危人群中开展低剂量螺旋CT筛查，有利于疾病的早期诊断。GGO早期肺癌的诊断主要依赖于动态观察胸部CT，PET–CT、术前非手术活检对于纯GGO诊断价值有限，假阴性率高。胸腔镜手术(VATS)是GGO早期肺癌的主流治疗术式，单孔VATS、VATS肺段切除术、机器人辅助VATS及剑突下单孔VATS等是微创手术发展的新方向。GGO的术中定位可综合采用多种模式；预计病灶为原位腺癌、微浸润腺癌或最大径<2 cm的纯GGO可考虑亚肺叶切除；同期多发GGO需要个体化设计手术方案。
关键词: 肺肿瘤；诊断；胸腔镜检查
磨玻璃样影(ground–glass opacity，GGO)是在胸部CT上表现为肺密度云雾样增高，但不掩盖支气管及肺血管结构的磨玻璃样阴影。GGO是一种非特异性表现，病因包括肿瘤、感染、局部出血或间质纤维化等。近年来，表现为局灶性GGO的早期肺癌发病率迅速升高，特别是在我国中东部较发达地区，主要见于较年轻患者、女性以及非吸烟患者，目前已成为肺外科治疗的主要领域之一，有必要深入探讨其疾病谱、诊断随访策略以及治疗方式。
一、GGO分类与肺腺癌新分类
GGO分为单纯性GGO(pure ground–glass opacity，pGGO)和伴有实性成分的混合性GGO(mixed ground–glass opacity，mGGO)。pGGO肺癌的病理基础为：肿瘤细胞呈附壁样生长，沿肺泡间隔生长，肺泡壁增厚，但肺泡腔未完全闭塞；而mGGO中的实性部分主要由纤维化或塌陷的肺泡结构构成。
2011年，国际肺癌研究学会、美国胸科学会、欧洲呼吸学会共同发布肺腺癌新分类，将肺腺癌分为：浸润前病变、微浸润腺癌(minimally invasive adenocarcinoma，MIA)及浸润性腺癌。浸润前病变分为不典型腺瘤样增生(atypical adenomatous hyperplasia，AAH)和原位腺癌(adenocarcinoma in situ，AIS)。浸润性腺癌包括：伏壁样生长为主型(lepidic predominant adenocarcinoma, LPA)，腺泡型、乳头型、微乳头型以及实体型等。AIS和MIA预后较好，彻底切除后，其特异性生存率可达到100%。pGGO的病变主要包括AAH、AIS及MIA，极少数可表现为浸润性腺癌；而mGGO的病变主要为MIA、LPA和其他浸润性腺癌。文献报道，持续存在的GGO诊断为AAH、AIS、MIA或浸润性腺癌的比例约为80%。根据胸部CT表现预估患者肺腺癌类型，并预估表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)基因突变的风险，有助于制订合理的治疗方案和切除范围。
二、影像学检查与术前评估
1．薄层胸部CT检查：
采用低剂量胸部CT针对高危人群进行筛查是GGO肺癌早诊早治的基础。National Lung Screening Trial Research(NLST)研究经过对5万多人的普查，明确了低剂量胸部CT用于肺癌高危人群普查可降低20%的肺癌死亡风险。薄层CT配合三维重建，以及定期动态CT观察有助于鉴别良恶性GGO：伴有明显分叶、空泡、胸膜凹陷征或明显实性成分的GGO提示恶性病变；随访过程中病灶消散或明显缩小者考虑炎症反应可能；随访过程中，如GGO增大，病灶密度变实，或兼有肿瘤微血管CT成像征时，提示恶性病变。
2．PET–CT：
18氟代葡萄糖PET对于GGO，特别是pGGO往往结果表现为阴性，其对于良恶性的鉴别价值有限，假阴性率高。
3．术前评估与术前非手术活检：
pGGO很少出现气道内转移或远处转移，气管镜下刷检或穿刺行病理学检查的诊断阳性率低，术前是否需行远处转移及气管镜的评估，尚无定论，有待进一步研究探索。多数研究结果提示术前非手术活检，包括经纤维支气管镜肺活检及CT定位下经皮肺穿刺术等诊断pGGO假阴性率高，诊断价值有限。
三、GGO的监测与管理
1．自然病程：
多项研究结果显示，约20%的pGGO在随访过程中病灶变大，或进展为mGGO；约40%的mGGO在随访中增大，或实变区增大。
2．体积倍增时间(volume–doubling time，VDT)：
有助于客观评价GGO病变的增长趋势。Hasegawa等基于二维计算方法分析19例pGGO和19例mGGO的VDT，结果分别为(813±375)d和(457±260)d。其他学者也报告了类似的结果，即pGGO的平均VDT为769～880 d[13,14]。Oda等[15]应用三维评估分析19例pGGO和28例mGGO的VDT，结果分别为(629±404)d和(277±156)d。
3．随访策略：
GGO早期肺癌的生长呈惰性表现，VDT较长，故GGO的随访时间一般至少为3年。根据2013年美国Fleischner学会的肺部GGO诊断指南及美国胸外科医师协会2013年孤立性小结节指南，结合同济大学附属上海市肺科医院的经验，我们建议：对于最大径>10 mm的GGO，3个月后随访1次，如病灶无变化或增大，建议活检或手术切除；对于最大径≤5 mm的孤立性pGGO，无需进一步评估；孤立性pGGO，如5 mm<最大径≤10 mm，需要3个月后复查胸部CT评估，若无变化，连续3年每年复查1次CT。对于孤立性mGGO(5 mm<最大径≤10 mm)，起初需要3个月后复查胸部CT，若实性成分最大径<5 mm，则每年复查一次并且连续3年，若实性成分最大径≥5 mm则建议活检或手术切除。多发性pGGO若最大径≤5 mm，需每2～4年复查胸部CT；若5 mm<最大径≤10>5 mm，则建议活检或手术切除。
4．外科手术切除的时机：
GGO早期肺癌应避免过度治疗。并不是所有的GGO病变都有手术指征，特别是病灶较小(最大径<8 mm)，密度较低的pGGO，AAH可能性较大，此类患者宜长期观察随访。
四、GGO相关的分子生物学进展
1．基因水平：
Kohno等和Ikeda等研究发现CYP19A1基因多态性(rs3764221)可升高血清雌激素水平，是GGO或多发GGO发病的高危因素。Yoshida等研究发现，p53基因在pGGO组、mGGO组和实性结节组中阳性表达率分别为0、44%和80%，p53基因的突变可能与pGGO向mGGO的演变及mGGO中实性成分的增加密切相关。Sugano等研究发现，含GGO成分组EGFR基因突变率高于无GGO成分组，EGFR基因突变是GGO肺癌的早期事件，可能是促使无浸润性特征的pGGO向具有浸润性特征的mGGO或实性结节转变的主要因素。Chung等分析24例患者肺部56个GGO病灶的发生原因，发现EGFR基因突变率随着GGO实性成分的增加而升高。
2．蛋白水平：
外周血中癌胚抗原及CYFRA21–1的表达水平有助于鉴别良恶性GGO。支气管肺泡灌洗液中，癌胚抗原与CA125的表达水平有助于良恶性GGO的鉴别。
GGO的发展模式尚存争议。目前多数学者认为GGO遵循直线式多阶段的发展模式：从影像学角度，GGO是从pGGO进展为mGGO或实性结节；从病理学角度，此类病灶也是逐步进展，从AAH到AIS、MIA，直至浸润性腺癌。在此过程中，p53、EGFR等基因突变可能是病灶从浸润前病变向浸润性病变发展的关键步骤。有必要进一步探索GGO进展过程中的分子生物学机制，从而有效阻断或逆转其进展。
五、手术方案的设计
1．VATS应用的逐步成熟：
VATS肺叶切除用于早期非小细胞肺癌手术治疗的地位已得到确认，其近期临床效果优于开胸手术，远期临床效果与开胸手术相当甚至更优。近年来，单操作孔、单孔VATS、机器人辅助VATS以及单孔剑突下径路的肺癌外科治疗不断涌现，安全性和可靠性类似于常规三孔VATS肺切除术。与传统三切口相比，单孔VATS切口减少，有望进一步降低术后切口疼痛，缓解胸壁麻木，但目前缺乏多中心、前瞻性研究结果及肿瘤学证据。经剑突下径路单孔VATS肺切除术的优点是不损伤肋间神经，可有效避免肋间切口术后长期顽固性疼痛，对于双侧多原发肺癌同期手术具有显著优势，单孔下可以同期完成双侧肺切除术。
2．GGO的病灶定位：
最大径大、实性成分比例高、靠近胸膜表面或肺裂的GGO定位并不困难，多数可通过肉眼观察结合术中触诊定位。最大径小且位置较深的pGGO应考虑行术前或术中定位。术前定位包括：CT引导下经皮肺穿刺亚甲蓝注射、放置微弹簧圈、Hook–wire定位、放射性示踪剂注射、影像辅助导航定位；经电磁导航支气管镜引导注入染色标志物或微弹簧圈等。术中定位包括：术中胸腔镜B超探头定位、术中CT定位。
3．肺段界限的评估：
是胸腔镜下解剖性肺段切除的技术难点。传统方案是阻断预切除段支气管后，术中膨肺，以评估段间肺裂。这种方法的缺点是肺段之间存在交通性通气，膨肺压力难以控制，阻断处远端的肺仍可膨胀而无法评估段间肺裂。近年来采用的方法包括：(1)支气管镜引导下，术中肺段支气管选择性喷射通气；(2)近端支气管堵塞后，蝶形针穿刺，对预切除肺段支气管通气。这两种方法术中肺段通气压力较低，可避免段间的交通性通气。其他方法包括：(1)术中远端段支气管内注射亚甲蓝，行肺段染色；(2)术前CT三维重建及虚拟模拟技术。
六、亚肺叶切除的地位
亚肺叶切除包括解剖性肺段切除术和楔形切除术。对于ⅠA期非小细胞肺癌，肺叶切除术联合淋巴结清扫的治疗效果是否优于肺段切除术联合淋巴结清扫，一直存在争议；肺段切除术和楔形切除术围手术期病死率低，可有效减少肺功能的损失，降低并发症发生率，并缩短住院时间。Cardinale和Smith分析了SEER数据库中15 180例ⅠA期非小细胞肺癌患者的情况，其中1 200例(8%)患者接受了肺段切除术，肺叶切除术与肺段切除术的生存率基本相当。
因此，对于预计病灶为AIS、MIA或最大径<2>2 cm的前提下，可行病灶的楔形切除术；如病灶为mGGO则慎重考虑行楔形切除术。如果病灶位置较深，但仍处于某一个肺段、舌段或左肺上叶固有段内，可考虑行肺段切除术。如病灶位置处于2个或多个肺段之间或支气管根部，则需行肺叶切除术。如术中N1或N2组淋巴结阳性，则应中转为肺叶切除术。切缘距病灶距离<2 cm者，应将缝切后的切割缝合器进行涂片细胞学检查，以评估切缘是否为阴性，如细胞学检查为阳性，则考虑进一步切除或中转肺叶切除术。
Tsutani等分析了618例Ⅰa期GGO肺癌患者，发现当病灶最大径<8 mm，且PET的最大摄取值<1.5时，所有患者无淋巴结转移，认为此类患者术中无需行纵隔淋巴结活检。ggo特别是pggo，术中是否需要行淋巴结活检或采样，目前尚无定论。术中病理学检查诊断为ais者，无需淋巴结活检，但术中诊断为mia或浸润性腺癌者是否需淋巴结活检，仍需大样本量前瞻性研究结果来验证。
七、同期多原发GGO的诊治
同期多原发肺部GGO发病率也呈上升趋势，20%～30%的手术切除的GGO病变伴有肺内多发的更小的GGO病变。目前多数学者认为这种情况属于同期多原发肺癌，而不是转移性肺癌。Tanvetyanon等对467例同时多原发肺癌进行系统回顾，发现其术后中位生存期达到52个月。Chung等对24例肺内表现为GGO的多发肺腺癌患者进行基因测序后发现，这些病灶的基因突变类型不同，说明这些病灶的发生是相互独立的而非肺内转移。因此，对于此类患者应积极实施手术治疗。
如多个GGO处于同一肺叶内，可考虑多处肺楔形切除、肺段切除或肺叶切除。如多个GGO位于同一侧的多个肺叶内，应根据病灶的位置，个体化设计手术方式，行多处肺段切除或楔形切除，在符合肿瘤学原则的基础上，以尽可能保留肺功能为宜。如多个GGO位于双侧肺内，可同期或分期行双侧VATS肺切除术。双侧手术者，同期双侧肺叶切除需慎重，肺的总切除范围不宜超过10个肺段；清扫淋巴结过程中，注意保护膈神经及迷走神经，同期双侧神经损伤，将严重影响呼吸功能及胃蠕动功能。双肺同期多原发GGO肺癌，常规手术无法根治性切除或肺功能无法耐受时，在排除远处及纵隔转移后，可考虑行双肺移植；但进行此类手术需慎重，需综合评估患者的临床受益与移植风险。多原发GGO的病理学评估方面，术中术后应对每个结节分别定位，并行病理学检查，按照多原发肺癌的原则，对多原发肿瘤的每一个病灶分别进行分期，并以分期级别最高者，来决定是否行辅助治疗。
八、术后复发的风险与辅助治疗
目前GGO早期肺癌多数不需要化疗。如何个体化评估患者复发的风险，如何筛选高危患者进行辅助治疗，是近期研究的重点。诊断为AIS或MIA的GGO早期肺癌术后无需化疗，mGGO是否需行术后辅助治疗尚无定论，特别是对于具有肿瘤基因突变(例如EGFR突变、ALK融合)的mGGO病例，是否需要进行辅助靶向治疗，需要大样本的前瞻性研究结果作为客观证据。同期多原发GGO如因肺功能因素无法行根治性切除时，可考虑行化疗。
九、发展趋势与展望
良恶性GGO的鉴别，pGGO进展为mGGO或实性结节过程中的关键性分子生物学机制，以VATS手术为代表的微创外科怎样更合理地纳入GGO早期肺癌的个体化精准治疗模式中，如何开展术后辅助靶向治疗或靶向化疗，如何在手术治疗过程中减少并发症、提升患者的生活质量等一系列问题仍是当今GGO早期肺癌外科研究的方向和热点。我们需在循证医学理论的指导下，开展大规模前瞻性临床研究，使针对GGO早期肺癌的以微创手术为主的多学科综合诊疗模式逐步由标准化治疗过渡到最终的个体化精准治疗。
