浆细胞乳腺炎的临床病理诊断及鉴别诊断

　　肉芽肿性小叶性乳腺炎是一种慢性无菌性炎症性疾病，多见于中青年女性，发病率有逐年增加趋势。长期以来，临床及病理医师对此类乳腺疾病认识不足，而且也没有引起足够的重视，也缺乏相互之间必要的勾通，当遇到乳腺慢性炎症性疾病时，常形成一种尴尬及无奈的局面。由于临床医生常忽略了向病理医生提供关键的病史资料，病理医生对这类疾病缺乏诊断经验，常常不能做作出明确的病理诊断，而笼统的诊断为急慢性炎症或肉芽肿性炎(不排除结核)，导致延误治疗或实施错误的治疗。某些时候，就是病理医生诊断了肉芽肿性小叶性乳腺炎或导管扩张症(浆细胞性乳腺炎)，临床医生还是感到束手无策，不知采取什么样的措施进行有效的治疗。例如：肉芽肿性小叶性乳腺炎常因乳腺红肿、疼痛及肿物活检诊断急性炎症，而按照一般的急性炎症行切开引流，伤口难以愈合，常会形成窦道;因抗炎药物治疗无效，因而临床医生转而会考虑乳腺结核的问题应用抗结核药物，有的患者乳房切开引流数次，伤口外翻，不堪入目，十分痛苦。

　　肉芽肿性小叶性乳腺炎和导管扩张症(浆细胞性乳腺炎)等乳腺疾病有其独特的临床病理特征，通过多学科的密切协作，是完全可以明确诊断及临床治愈的，使患者获得比较好的生活质量。因此,认识肉芽肿性小叶性乳腺炎等炎症性疾病的临床病理特征具有积极意义。近几年，我们收集了500多例肉芽肿性小叶性乳腺炎临床病理资料，总结其临床病理特点(特别是病理特征)，并结合国内外相关文献，以肉芽肿性小叶性乳腺炎为重点，乳腺慢性炎症性疾病作以下介绍及讨论。

　　肉芽肿性小叶性乳腺炎(granulomatous lobular mastitis)又称为特发性肉芽肿性乳腺炎(idiopathic granulomatous mastitis)，1972年由Kessler等首先报道，是一种少见的乳腺慢性炎症性疾病，有不同于一般的乳腺炎症性疾病的临床及病理学特征。

　　一、病因及发病机制

      肉芽肿性小叶性乳腺炎的病因不清，可能与以下几种因素有关：①自身免疫，多数研究者认为肉芽肿性小叶性乳腺炎是一种自身免疫性疾病，但尚无明确证据;②口服避孕药;③服用抗精神病药物，有研究显示，抗精神病药物通过阻断多巴胺(DA)受体，引起泌乳素分泌增加，致高泌乳素血症副作用;④高泌乳素血症;⑤乳汁刺激诱发的超敏反应;⑥垂体腺瘤;⑦外伤;⑧血IgG4升高，文献报道2例与IgG4相关性乳腺炎并存;⑨可能的潜在感染源，文献中仅见1例病人病变内查见H cupsulatum致病菌。

　　二、临床表现 

       多发生于有生育史的育龄妇女，偶有文献报道发生于哺乳期、孕妇或无生育史的妇女，尚无男性病例报道。发病年龄为19岁～46岁，中位年龄32岁，绝大多数有生育史，最小的小孩1月~8岁，中位约3岁。结合我们收集的病例和国内外文献报道，无生育史的肉芽肿性小叶性乳腺炎患者绝大多数有服用抗精神病药物史。临床表现为乳腺肿块，常单侧乳腺受累，也可双侧发生，左乳多见，多发生在乳腺的外周部。可伴疼痛、皮肤红肿、破溃、窦道形成、乳头溢液、乳头变形、内陷，少数患者伴腋窝淋巴结肿大。可伴发下肢和/或上肢结节性红斑及膝、踝、肘、腕等多关节肿痛，其中以下肢结节性红斑伴膝、踝关节肿痛多见，随着肉芽肿性小叶性乳腺炎的发生而出现症状，随着肉芽肿性小叶性乳腺炎的治疗而缓解或消失，因此，上和(或)下肢结节性红斑、关节痛可作为本病临床鉴别诊断之一。

　　三、影像学检查 

       肉芽肿性小叶性乳腺炎的彩超及钼靶表现具有多样性，肿块期时多表现为不规则高密度肿块阴影，边缘毛糙，呈毛刺状，偶见钙化灶，与癌不易区分，彩超典型表现是以纵横交错、粗细不等的管状无回声(窦道)和远离中心区的散在病灶为特征。

　　四、巨检 

       肿块多位于乳腺外周部位，界限不清，大小自1.5cm至累及整个乳腺，平均6cm，切面灰白色，质地较硬韧，可见小脓腔(0.1-0.2cm)，呈黄色粟粒样病灶，部分病例挤压可有脓性渗出物溢出。

　　五、镜检 

       以乳腺终末导管小叶单位为中心的慢性化脓性肉芽肿性炎。炎症轻者小叶中可见导管和腺泡成分，终末导管扩张，腔内空虚或含有坏死物，导管及腺泡上皮可萎缩、消失或增生，伴淋巴细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞浸润，小叶特化间质疏松，呈水肿样改变;炎症重者上皮成分破坏或消失，有大量中性粒细胞为主的炎细胞浸润，可见上皮样细胞和多核巨细胞，多核巨细胞为朗格汉型或杜顿型，极少或无异物型，巨细胞内无Schaumann小体，大多数病例小叶结构可见小脓肿和脂质空泡；病变融合者，小叶结构消失，形成大片状和/或结节状慢性化脓性肉芽肿性病灶，并可形成脓肿、皮肤破溃及形成窦道；小叶内、小叶间导管周围见多种炎细胞浸润，以嗜中性粒细胞为主，可有单核细胞、淋巴细胞;乳腺间质可有纤维组织增生和/或硬化，亦可见有小血管炎。可伴发乳腺导管扩张症、乳腺纤维腺瘤、血管瘤、上肢/下肢结节性红斑等。病变中通常查不出病原菌。

　　六、治疗及预后

　　肉芽肿性小叶性乳腺炎是乳腺非细菌性炎症，切开引流，易导致切口难愈合，形成窦道。目前国内外文献报道首选治疗方式观点不一，可选的治疗方式有手术切除、激素、中药或姑息治疗，抗生素治疗无效，有学者认为肉芽肿性小叶性乳腺炎伴发结节性红斑时应激素治疗为主，有抗精神病药物致高泌乳素血症的患者，应保守治疗。治疗方法不当或不及时，易复发，迁延不愈。

　　七、鉴别诊断

　　(一)乳腺导管扩张症

　　乳腺导管扩张症(mammary duct ectasia)是一组以导管扩张为基础的乳腺慢性炎症性病变。其发病机制尚不清楚，有作者推测导管周围慢性炎症，造成导管周围纤维组织增生，继而造成导管扩张，也有作者认为与自身免疫性因素有关。病变不同阶段其病理变化不同，依据病理和临床发展过程将其分为导管扩张期、炎块期、脓肿期和瘘管期。其中“炎块期”时，表现为以浆细胞浸润为主的炎症，此即所谓“浆细胞性乳腺炎”，浆细胞性乳腺炎仅仅是乳腺导管扩张症病理发展的一个阶段，大量浆细胞的存在并非乳腺导管扩张症的必要特征。

　　(二)乳晕下脓肿

　　乳晕下脓肿(subareolar abscess)又名输乳管鳞状化生、Zuska病(Zuska's disease)等，是一种罕见的炎症性疾病，本病病因不明，常由于乳头破损引起，多有吸烟史，推测可能与吸烟或乳头先天畸形有关。吸烟导致维生素A缺乏，易发生异常鳞化。

　　(三)硬化性淋巴细胞性小叶炎

　　硬化性淋巴细胞性小叶炎(sclerosising lymphocytic lobulartitis，SLL)在乳腺良性疾病中不足1%。部分患者发生在长期患Ⅰ型(胰岛素依赖性)糖尿病的女性，故又称糖尿病型乳腺病(Diabetic mastopathy)，或胰岛素依赖性糖尿病性乳腺病。常常但不完全与I型糖尿病有关，常伴有糖尿病性视网膜病及周围神经病变，也可见于其他自身免疫性疾病，如桥本氏甲状腺炎的患者。影像学显示局限性高密度区或不均匀的软组织影，临床上容易误诊为乳腺癌。偶而，淋巴细胞性小叶炎可与乳腺癌或淋巴瘤并存。

　　(四)IgG4相关硬化性乳腺炎

　　IgG4相关硬化性乳腺炎(IgG4-related sclerosing mastitis，IgG4-SM)在以往的文献中多以“炎性假瘤”、“假性淋巴瘤”、“反应性淋巴细胞浸润性肿瘤样病变”等术语来描述或隐藏在这些文献当中。2009年Cheuk首次报道4例，提出IgG4相关硬化性乳腺炎是IgG4相关硬化性疾病(IgG4-related sclerosing disease，IgG4-SD)家族的成员。国内尚未见报道。关于IgG4-SM病理诊断标准仍较模糊，为系统性受累还是独立性病变仍不统一，临床及病理均极易误诊或漏诊。文献中仅见7例报道，均为女性，年龄37-54岁，平均48.5岁，7例患者均为乳腺可触及的无痛性肿块，右侧乳腺5例，左侧1例，双侧1例，单发性肿块4 例，多发性肿块3 例，伴发全身淋巴结肿大和特发性眼睑水肿2 例，伴发哮喘、间质性肺炎1例。切除活检诊断5 例，粗针穿刺活检诊断2例，活检后随访0.5-11年均未见乳腺病变复发。2 例应用肾上腺皮质激素后肿块缩小。4 例行血清IgG4检测，均升高。病变特点为淋巴细胞、浆细胞呈结节性弥漫浸润，伴有间质硬化和乳腺小叶缺失。IgG4相关硬化性乳腺炎对类固醇激素治疗有效，预后较好。首选药物为泼尼松龙有些研究报道可同时使用免疫抑制剂硫唑嘌呤。新近也有研究提出利妥昔单抗治疗效果良好，本病预后较好，没有切除后复发的报道。

　　八、小结

　　肉芽肿性小叶性乳腺炎的诊断及鉴别诊断是容易忽视的问题，准确的病理诊断和正确的临床治疗，对减轻患者痛苦具有重要意义，这须多学科共同协作完成。肉芽肿性小叶性乳腺炎的临床病理特征可简要概括为：“病史三个三(好发于30多岁女性，最小的小孩约3岁，病程约3个月)，肿块发周边(肿块多位于乳腺外周部位)，先痛后红肿，腿上长红斑，彩超有窦道，抗菌无效果，激素可缓解，切开愈合难”。

　　临床医生有必要提供详实、重要的临床资料，病理医生的责任就是要对肉芽肿性小叶性乳腺炎等疾病进行鉴别，尽可能明确诊断。

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　　图1 左侧乳腺外上象限肿块，皮肤红肿、破溃，窦道形成，乳头内陷

　　图2 乳腺组织，切面灰白灰黄色，可见粟粒样病灶

　　图3炎性肉芽肿性病变沿乳腺小叶分布，部分病变融合，小叶内腺管减少或消失

　　图4非干酪样肉芽肿由多核巨细胞、上皮样细胞和中性粒细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞等混杂性炎细胞构成，小叶**见小脓肿和脂质吸收空泡

　　图5导管扩张症，乳腺导管囊状扩张，其内含有大量分泌物，间质有大量浆细胞浸润

　　图6 乳晕下脓肿，输乳管破裂，角蛋白进入周围间质并继发感染，引起急慢性炎症，形成以输乳管为中心的乳晕下脓肿及异物巨细胞反应

　　图7 硬化性淋巴细胞性小叶炎，病变沿乳腺小叶分布，部分病变融合，间质呈硬化性改变，有的小叶腺泡萎缩，小叶内有大量成熟淋巴浆细胞浸润，间质纤维化透明变

　　图8 IgG4相关硬化性乳腺炎，病变界限不清，致密的硬化性间质背景内淋巴细胞特征性的结节状聚集

　　图9 IgG4相关硬化性乳腺炎，间质内有大量浆细胞浸润

　　图10 IgG4相关硬化性乳腺炎，IgG4免疫组化染色，显示有较多浆细胞阳性