【摘要】难治性肾病综合征是肾综中的特殊类型。其发生多与病理类型、感染因素、激素用药不规范、高脂血症及高凝状态有关。通过对难治性肾病的发生原因的分析及临床治疗经验的总结，认为以标准激素疗法与中医疗法相结合的中西医结合治疗本病有较好疗效，有较大的临床推广价值。
【关键词】难治性肾病；病因；中西医结合治疗
目前肾病综合征的治疗上大家逐步统一了认识，即多数临床学者承认中西医结合疗效既优于任何一种疗法的单纯治疗。目前多采用标准激素疗法配合中医药的综合治疗方法。而难治性肾病综合征是临床上常见。它包括常复发型（含激素依赖型）和激素无效型肾病综合征。
要了解什么是难治性肾病，就必须首先了解激素标准疗法以及肾病综合征对激素的反应性。所谓激素标准疗法，就是根据在未能明确具体病理诊断的情况下，对原发性肾病综合征应采用常规激素疗法，即大家通常所说的“标准激素疗法”，通常分三个阶段来进行：①首始治疗阶段：强的松1mg/（kg·d），口服，此阶段疗程共8周。②缓慢减药：大剂量激素治疗8周后，不论疗效如何均应减量。每1～2周减少原剂量的10%，逐步将激素撤减至小剂量，即约为0.5 mg/（kg·d），改将2日药量隔日晨起顿服。对于激素无效的病人，每周减药5mg，直到停用。对于病情缓解者，可持续用药1～2周后，按每周减药10%的量，减至维持量时维持1～2个月，逐渐减量至停药。③维持治疗阶段：强的松减至小剂量（即约为隔日0.4 mg/（kg·d））时，常复发者可服用18个月时间或更长。
所谓的难治性肾病是指在上述激素标准疗法治疗后，或无效、或激素依赖，或先有疗效而后又复发的病例（注：尤其是儿童患者，反复的复发会使家长精神濒于崩溃，成人患者也多数几乎难以忍受，曾有一患者对我说：孙博，我上辈子作过什么孽啊，让我承受这样的痛苦？哎……）。常复发型肾综是指经治疗肾综缓解后半年内复发2次或2次以上，或1年内复发3次或3次以上者；激素依赖型是指对激素治疗有一定效果，但在激素撤减过程中或激素停药14天内复发者；激素无效者则是对标准激素疗法无反应者。为什么有些肾综患者激素治疗效果好，而有些患者“难治”呢？
1．难治性肾综产生的原因
引起肾综“难治”的原因很多，中医认为正气虚损，脾肾俱虚有关。其病程迁延日久，病本为虚。《诸病源候论》曰：“水病者，由脾肾俱虚故也”。在湿浊、湿热或瘀血等病理因素的协同作用下，多由外感风寒湿邪的侵袭，致疾病发生发展。西医认为多与下列因素有关：
1.1感染因素：肾综由于大量免疫球蛋白由尿液中丢失，加上营养不良以及激素和细胞毒药物的应用等，机体免疫功能低下，防御能力降低，而引起的各种感染，如病毒、细菌或真菌感染等因素，诱导肾综的复发。目前认为感染因素是肾综常复发的首要因素。同时也可能成为激素依赖产生的主要原因。
1.2 不同的病理类型，如微小病变型（MCD）激素治疗有效率可高达90%以上，而局灶阶段性肾小球硬化（FSGS）的激素有效率仅为20%左右。而膜性肾炎（MN）、膜增殖性肾炎（MPGN）的激素疗效也不高。若患者病理类型为FSGS、MN、MPGN，则有可能会出现激素疗效欠佳，甚至激素抵抗。
1.3 激素用药不规范：没有按激素标准疗法用药。或首始剂量不足，或疗程持续不够，或撤减药物过快过猛，或用法不当，如将激素分三次口服，均可引起肾综的反复发作或加重。如我们应用激素治疗常复发肾综99例，大剂量的A组（1mk/kg·d）和小剂量的B组（30～60mg/d），治疗8周，结果1年内的复发率分别为28.9%和67.4%，两者具有显著性差异。规范激素的使用是降低复发的一个有效的方法。
1.4高凝状态及高脂血症：由于肾病综合征患者大量蛋白的漏出，肝内合成增强，纤维蛋白原及第V、Ⅶ、Ⅷ、Ⅹ因子增加，抗凝血酶Ⅲ水平降低，蛋白C及蛋白S活性下降，高脂血症致血液粘稠度增加，不合理的利尿，长期使用大量糖皮质激素，患者因此存在高凝状态。卧床增加了肢体发生血栓的可能。目前，血栓、栓塞已成为肾病综合征患者严重的致死性并发症之一。最常见的为肾静脉血栓，另外，肢体静脉血栓、下腔静脉血栓、肺血管血栓或栓塞也不少见，甚至可见脑血管血栓及冠状血管血栓。高脂血症可随蛋白尿消退、血浆白蛋白回升而恢复正常。虽然存在低密度脂蛋白、胆固醇水平增高，但高密度脂蛋白有时亦可升高，有的学者认为能增加心血管并发症的发生率，但也有学者认为危险因素与保护因素同时存在，其对机体的影响尚难确定。但高脂血症可增加血液粘稠席，导致血栓栓塞的发生，促进肾小球系膜细胞增生及肾小球硬化。导致激素治疗效果差或无效。
1.5肾上腺皮质功能低下：长期反复不科学、不规则使用激素，使肾上腺皮质功能低下，停药后代偿能力下降，导致肾综的复发。
1.6其他情况：合并肾小管、肾间质损害者，通常激素疗效差。根据我们的临床经验，除与病理分型有关外，激素疗效差通常还与下列因素有关：①血肌苷＞363.6mmol/L，出现氮质血症者；②持续性高血压或中等程度以上高血压；③尿FDP较高；④蛋白尿为非选择性蛋白尿者；⑤有较严重而顽固的镜下血尿者；⑥病程超过6个月者；⑦年龄超过45岁者，因高于45岁微小病变型及早期系膜增生型少，多较难治。
2．难治性肾综的中西医结合治疗
2.1激素及细胞毒药物治疗 （注：激素治疗最重要，关键在细节）
2.1.1 开始治疗阶段：成人强的松1mg/（kg·d），体重按理想体重计算，晚近亦有按实际体重计算者，以强调个体化治疗。如患者肝功能不正常则改用相当剂量的强的松龙治疗。此阶段疗程共8周。
2.1.2 减量治疗阶段：大剂量激素治疗8周后，不论疗效如何均应减量（晚近有认为大剂量激素治疗12周者方见效者）。每1～2周减少原剂量的10%，成人通常每次减5mg。若8周疗效较好，病情好转，逐步将激素撤减至小剂量，即成人约为0.4 mg/（kg·d），改将2日药量隔日晨起顿服。可作较长期治疗，通常8个月左右。如首始治疗阶段患者已获完全缓解，则减量亦应十分慎重与缓慢进行，剂量越小，则减量宜越慢，持续用药时间宜越长。如首始治疗阶段8周大剂量激素治疗不见缓解，甚至恶化，也应逐步减量，乃至停药。改用中药治疗。激素减量治疗阶段，由于存在阴阳两虚证候，可选用中药辨证治疗中阴阳两虚型方药配合治疗。
2.1.3 持续治疗阶段：根据首始治疗阶段的反应不同，持续治疗可有以下两种：a) 大剂量激素治疗仅获部分缓解者，强的松减至小剂量时，可服8个月时间或更长。若在小剂量维持治疗过程中获得完全缓解，则在缓解后按原量再服4周，然后缓慢规则减至维持量（成人约为隔日服0.2mg/（kg·d）），视病情变化再酌量维持一段时间后逐渐减量至停药；若仍未完全缓解，此时常加用环磷酰胺（CTX）0.2加入生理盐水20ml中隔日静脉注射，累积量≤150mg/kg体重。或加入苯丁酸氮芥（CLB）0.2mg/（kg·d），分2次口服，累积量≤10mg/kg体重。此时由于CTX或CLB的作用，患者亦出现肾阳虚，阴血不足的临床表现，我们在临床上常于此阶段在辨证治疗的同时加用温肾补血的中药如仙灵脾、菟丝子、黄精、鸡血藤、阿胶等配合治疗。b) 首始治疗已获完全缓解，强的松减至维持量平台期（此平台期极易患者病情复发），即隔日晨0.4mg/（kg·d）时，服用一段时间，再极缓慢地减量至停药。整个疗程可达2～3年。
2.1.4 激素治疗要遵循以下基本原则：①起始量足。根据首始治疗量要求用药，即成人约为1mg/（kg·d），用够8～12周。若成人用药不足8周缓解，再用药1～2周即可减量。②减撤药要慢。有效病例每2～3周减原用量的10%，当减至20mg/d时易反跳，须谨慎减药。③维持时间要足够长。当减至0.2mg/（kg·d）左右时，再服半年或更久。对肝功能异常者，可予强的松龙，用法同强的松。根据病理类型和病变程度，甲基强的松龙冲击疗法也可用于本病的治疗。
2.1.5细胞毒药物：①环磷酰胺（CTX）：是目前最常用的细胞毒药物，剂量为100mg/d，1～2次口服。或200mg隔日静脉注射1次，或1.0g静滴，每月1次。累积量≤150mg/（kg·d）。有人认为当静脉给药无效时口服给药仍可有效，可供参考。药物副作用有性腺抑制、骨髓抑制、肝损害、脱发、出血性膀胱炎等。②盐酸氮芥：至今仍是细胞毒药物中治疗肾病综合征疗效较好的药物，但由于副作用大，此药现已少用。盐酸氮芥的用量，第一次为1mg，以后隔日一次，每次递增1mg至每次5mg，不再增加，并改为每周用药2～3次，疗程的累积总量为1.5～2mg/kg，用药期间注意检查血象，当白细胞低于4.0×109/L时及时停药。苯丁酸氮芥（CLB）开始常用量为0.1～0.2mg/（kg·d），口服。副作用主要有骨髓抑制、精子缺乏、化学性膀胱炎等。③环孢素A（Cyclosporin A）：该药可选择性抑制T辅助细胞及T细胞毒效应细胞，可试用于激素及细胞毒药物无效的难治性肾病综合征，用量为5mg/（kg·d），分2次口服，2～3月后减量，共半年左右。因价格高、副作用大，限制了其应用，特别是本药的肾毒性，如引起间质性肾炎，停药后复发等也引起了大家的注意。④霉酚酸酯（骁悉）：是近年用于临床的一新型免疫抑制剂，副作用小，临床经验尚不足，推荐用法为1～2g/d，半年后减为0.5～1g/d，再用半年，疗效较好。由于其价格昂贵，一定程度上限制了其应用。其他尚有硫唑嘌呤，长春新碱等，但疗效较弱，副作用大。细胞毒药物仅用于微小病变型及系膜细胞增生型复发及和型肾病综合征，配合激素能提高缓解率，若非激素禁忌，一般不首选及单独应用细胞毒药物。
2.2对症治疗
2.2.1利尿治疗：根据不同的临床表现选择合适的利尿剂。如呋塞米、安体舒通等。
2.2.2抗凝与降脂治疗：短期应用小剂量肝素皮下注射，特别是对于血浆白蛋白低于20g/L者，常规应用肝素抗凝。近年来，临床多倾向于应用低分子肝素。研究发现，低分子肝素不仅有肝素的抗凝、抑制系膜细胞增生、减缓肾小球纤维化的作用外，而且其引起出血的副作用明显低于肝素。也可选用阿斯匹林治疗，每次50mg，每日3次。或潘生丁每次25～50mg，每日3次治疗。一旦发生血栓栓塞并发症，应及时给予大剂量的尿激酶或链激酶进行溶栓治疗。降脂治疗包括饮食治疗及药物治疗。药物分他汀类、贝特类、胆酸结合树脂和丙丁酚四大类。研究证明，他汀类药物对于各种实验性肾病均有改善作用，可以抑制系膜细胞、上皮细胞及系膜基质增生；降低Ⅳ型胶原的分泌；减少单核-巨噬细胞浸润及多种炎症性细胞因子的表达；显著降低蛋白尿，延缓肾功能减退。也可在使用中药中加入活血化瘀和降脂活血之品。
2.2.3减轻蛋白尿：可以使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI），可以减轻蛋白尿，对肾脏有保护作用。可选用卡托普利（巯甲丙脯酸）25mg，每日3次。培哚普利（雅施达）每次4mg，每日1次。苯那普利（洛丁新），每次10mg，每日1次。 （注：2001年我们写这篇文章时就已经认识到ACEI的肾脏保护作用，消蛋白作用，后来的经验是洛丁新要好于其他药，当然只是个人经验）
2.3 中医药辨证治疗：对于难治性肾病，多主张在西药治疗的同时配合中药治疗。可根据不同的阶段和临床表现进行辨证治疗。对于激素无效的病人，可以单独使用中药治疗。我们观察中药可以延缓病情的进展。
2.3.1脾肾阳虚：湿浊内停型，证见面色晃白，周身皆肿，或伴有腹胀如鼓，胸闷气短，小便不利或短少，形寒肢冷，纳差便溏，舌质淡，舌体胖大，苔白腻或薄白，脉沉细。多见于未用激素治疗者或激素治疗最初阶段。治以温补脾肾，利水消肿。方选真武汤合五皮饮加减。茯苓12g、白术10g、制附子6g、草果10g、干姜10g、大腹皮15g、桑白皮9g、生姜皮10g、白茅根20g、甘草5g。伴有手足心热，盗汗等阴虚者可更用济生肾气丸，以熟附子15g、熟地15g、山药30g、山萸肉15g、茯苓12g、车前子（包煎）10g、牛膝12g、泽泻9g。伴气短乏力者，加党参15g、黄芪30g；若蛋白尿多者，加黄芪30g、金樱子10g、桑螵蛸10g。
2.3.2 阴虚火旺型：轻度浮肿，兴奋易激动，失眠盗汗、两颧潮红、多毛、痤疮、五心烦热、口干咽燥，舌红少津、脉细数。多见于大量激素治疗阶段。滋阴降火。方选二至丸合大补阴丸加减。旱莲草15g、生地24g、枸杞子15g、麦冬15g、女贞子12g、地骨皮15g、知母30g、龟板（先煎）30g、黄柏10g。水肿重者加白茅根30g、冬瓜皮12g、茯苓12g、泽泻9g；有湿热证者加黄柏9g、龙胆草12g、石苇9g、金钱草15g、白花蛇舌草10g；阴虚热毒、肌肤疮疡者加板蓝根15g、黄柏9g。
2.3.3 阴阳两虚型：浮肿迁延，日久不退，反复发作，小便不利，腰膝痠软，头晕耳鸣，口干口苦咽燥，五心烦热，四肢不温，面色晄白，失眠盗汗、梦遗滑精，舌淡苔白，脉细或迟。多见于久病不愈及激素减量治疗阶段。治以阴阳双补，固涩敛精。方选济生肾气丸合地黄饮子加减。熟地24g、山药12g、山萸肉12g、茯苓9g、附子6g、车前子（包煎）15g、牛膝15g、麦冬12g、肉苁蓉12g、补骨脂15g、菟丝子15g、仙灵脾15g、巴戟天12g、黄芪30g、金樱子10g。阴虚重者可去附子加枸杞15g；有血瘀证者加丹参20g、红花10g、川芎12g。
2.3.4 脾肾气虚型：面色萎黄，周身浮肿，或水肿较轻，少气懒言，食少便溏，腰膝酸软，小便短少，舌淡胖，边有齿痕，苔白腻或白滑，脉沉细无力。本型多见于激素的维持治疗阶段及常复发性肾病综合征的巩固治疗阶段。治以补脾益肾，利水化湿。方选参苓白术散合右归丸。党参15g、白术15g、茯苓15g、薏苡仁20g、白扁豆15g、山药20g、熟地12g、杜仲15g、山萸肉12g、枸杞子15g、菟丝子12g。尿蛋白多者加桑螵蛸10g、金樱子12g、黄芪30g；血瘀证者加红花10g、艾叶15g、丹参10g、当归尾12g。
2.3.5 肝肾阴虚型：面部及下肢浮肿，腰膝酸软，头晕耳鸣，心烦少寐，口干咽燥，小便短涩，大便干结，舌边红或质偏红，苔薄白腻或薄黄，脉细数或弦细。治以滋补肝肾，清热利水。方选六味地黄丸合猪苓汤加减。熟地黄24g、山萸肉12g、山药12g、泽泻9g、丹皮9g、茯苓9g、车前子（包煎）15g、猪苓9g、滑石15g。夹瘀者合当归芍药散加减；合并有阳虚表现者，加杜仲15g、菟丝子12g、补骨脂9g。
对于激素无效的病人，可以单独作用上述中医辨证治疗。对于激素有效的患者，使用中药配合治疗可以提高疗效，减少病情的反复。
