结核性脑膜炎属神经系统结核病，为病情最严重的肺外结核，是结核病致死、致残的主要原因之一。儿童与成人皆可患病，但以儿童较多，相对于成人具有不同特点。因此将二者分开叙述。
儿童结核性脑膜炎
一、发病机制
结核性脑膜炎是儿童结核病中最严重的病型，为原发结核病的一种早期合并症，常在初染后一年内发生，多数是血行播散的直接结果，成为全身粟粒结核的一部分。
小儿结脑的发病特点：（1）结核菌经血行播散到脉络丛形成结核病灶，以后病灶破入脑室累及脑室管膜系统，引起室管膜炎，而成为感染结核性脑膜炎之起源；（2）多有接触史，小儿结脑的传染源多来自患活动性结核患者，尤其是家庭内的感染对发病有重要意义；（3）与卡介苗接种史有关，结脑病儿绝大多数未接种卡介苗，或接种后免疫力已消失而未复种；（4）与年龄特点有关，婴幼儿反应性高，防御炎症病变的能力不成熟，感染后发生结脑的机会较多；（5）与发病季节相关，小儿结脑较多发生在春季，可能与春季机体变态反应增强和小儿急性传染病在春季有关；（6）与个体遗传因素有关，感染后发病与否和易感性有关，疾病的易感性又和个体遗传因素有关。
二、病理解剖
脑膜病变：最早表现为脑膜血管充血，水肿，以后出现脑膜混浊、粗糙，失去光泽。大量灰黄色或灰白色粘稠的渗出物从颅底蔓延到延髓、桥脑、脚间池、大脑外侧裂及视交叉等处蛛网膜。脓稠渗出物挤压包埋颅神经，引起颅神经障碍。由于解剖学特点颅底蛛网膜粘连增厚较他处更为严重。脑膜感染后沿血管鞘侵入脑实质发生充血及不同程度的水肿，表现为脑沟变浅、脑回变宽，严重者甚至沟回消失而连成片。在脑实质内因闭塞性动脉内膜炎引起血循环障碍而发生脑软化。脑实质病变增殖机化可见钙盐沉着形成的钙化灶。室管膜及脉络丛的结核病变有充血、水肿、混浊，室管膜增厚、软化，有结核结节和干酪性坏死。室管膜炎者大部分伴有脑室扩张性脑积水；极度扩张、扩大，挤压脑实质，使脑实质萎缩变薄。脊髓膜的结核病变常伴发于脑底结核性脑膜炎，早期也是炎症渗出、浸润性改变为主。脊髓各段肿胀变粗，软脊膜充血、水肿、粘连增厚，见大量结核结节和干酪坏死，脊髓实质内及神经根有单核细胞及淋巴细胞浸润，髓鞘脱失，神经细胞出现退行性变和坏死。
三、临床表现
儿童结核性脑膜炎发病比较缓慢，但在婴儿可以骤然起病，以惊厥为第一症状出现，给诊断带来困难。小儿结脑症状分两方面：结核中毒症状和神经系统受损症状。
1.一般结核中毒症状：发热有不规则低热或弛张高热、消耗热，食欲下降、体重不增、消瘦，全身健康状况降低，疲乏无力，夜间盗汗、睡眠不安以及性情、精神状态改变等功能障碍症状。
2.神经系统症状
（1）脑膜刺激症状：早于脑膜炎症渗出物或因颅内压增高刺激软脑膜神经末梢及三叉神经终末感受器，患儿出现头痛。直接或反射性刺激迷走神经及其核或延髓网状结构的呕吐中枢，患儿可恶心、呕吐。颈和腰骶神经根受刺激，出现颈伸肌收缩，颈强直，布氏征阳性，克氏征阳性。
（2）颅神经障碍症状：颅神经受颅底炎性渗出物的刺激，挤压、包埋引起颅神经障碍；或结核瘤侵入颅神经核及其通路以及颅内高压的影响均可导致颅神经障碍。常见颅神经病变为：面神经面瘫。动眼神经出现瞳孔不等大，忽大忽小，眼睑下垂，外斜视，对光反应及调节反应迟钝或消失，复视等。视神经损伤出现视力减退，视野缺损及失明等。眼底可见视乳头萎缩、水肿。其他颅神经损害也可出现。
（3）颅内压增高症状：小儿结脑极易发生颅内压增高症状，主要因素为交通性脑积水或梗阻性脑积水，血管源性脑水肿或细胞性脑水肿，伴低钠血症时可出现渗透性脑水肿。结脑合并结核瘤时，出现颅内占位性表现，引起颅内压增高。颅内压增高时出现头痛、呕吐、意识障碍及视乳头水肿等颅内高压表现，严重者可出现小脑幕切迹疝及枕骨大孔疝等表现。小儿颅内压增高时由于颅缝未闭，出现前囱隆起、紧张，骨疑裂开，头围增大，头面部浅表静脉怒张，头颅破壶音阳性等体征。
（4）脑实质受损症状：具体症状表现与脑受累部位有关，可出现偏瘫、失语、不自主运动、尿崩、癫痫发作及精神异常等表现。
（5）脊髓受损表现：结脑病变进展，病变蔓延至脊髓脊膜及脊神经根时，临床可出现神经根性疼痛、截瘫、感觉消失、尿潴留或失禁、大便秘结或失禁等。
3.临床分型
根据临床表现及病理变化，临床可分为：浆液型、脑底脑炎膜炎型、脑膜脑炎型及结核性脑脊髓软脑膜炎型。
4.临床分期
（1）早期（前驱期）：一般见于起病的1～2周。结核中毒症状：发热，食欲减退，消瘦，易乏，精神萎靡不振或烦躁，好哭，睡眠不安，知觉过敏，便秘，无原因呕吐。
（2）中期（脑膜刺激期）：约1～2周，头痛、烦躁，啼哭，尖叫。呕吐可见于各年龄组，但对于颅缝裂开前囱未闭的婴幼儿，可以不出现呕吐或呕吐轻微。多有便秘，知觉过敏。此期可出现典型的脑膜刺激征，可合并颅神经障碍、脑实质受损、脊髓受损及植物神经功能紊乱等一系列临床表现。
（3）晚期（昏迷期）：约1～3周，病情进展，抽搐，意识障碍进入昏迷。临床可出现频繁抽搐，弛张高热，呼吸不整，去脑强直。可出现脑疝危象，多因呼吸和血管运动中枢麻痹而死亡。
（4）慢性期：结脑病儿经过不规则治疗，或经过正规治疗，但病儿感染的病原菌有部分原发耐药，治疗效果不佳，使病程迁延达3个月以上。临床意识往往清楚，可以有颅神经障碍及脑膜刺激征及脑实质受损的临床表现。脑脊液可以基本正常。亦有部分病人临床可以高热，脑膜刺激征及颅神经障碍征明显。腰穿乳房脊液压力增高或因椎管梗阴而较低。脑脊液变化明显，蛋白增高。多因进行性颅压增高，脑积水，脑疝而死亡，或遗留后遗症。
四、实验室检查
1.血常规改变：结脑病人常伴有不同程度的贫血，可出现白细胞减少及类白血病反应，可出现全血细胞减少，还可能是由于骨髓结核影响了造血功能或结核感染中毒抑制了骨髓造血功能。
2.血沉：血沉常增高。
3.脑脊液的改变：结脑脑脊液变化出现比较早，是诊断和鉴别诊断的重要依据之一。腰穿压力增高，多在200至300水柱，可高达500水柱或以上，若因椎管梗阻可致脑压低。早期外观无色透明，中、晚期毛玻璃样，微混。当渗血、出血、蛋白升高时可呈橙黄色或浅黄色，少数可呈血性。涂片找抗酸杆菌或培养可有结核杆菌。PH呈酸性，可能与结核杆菌将葡萄糖分解成乳酸有关。细胞数增高：多为中度增高（100～500×106／L，超过1000×106／L者占5%）；常见嗜中性粒细胞、淋巴细胞、激活淋巴细胞、激活单核细胞和浆细胞的并存，称混合型细胞反应，混合型细胞反应中以淋巴样细胞为主，且最常见，乃结核性脑膜炎的脑脊液细胞学特征之一。病情好转后嗜中性粒细胞消失，主要为淋巴细胞及单核细胞。慢性期可呈持续混合细胞反应。
少数结脑患儿脑脊液混浊，细胞数明显增加，极似化脓性脑膜炎。
脑脊液蛋白含量改变：结脑时脑脊液中的蛋白增高，多在0.5～3g/L， 高可达90 g/L。糖的含量：结脑早期糖含量可以正常，随着病情进展含量降低，低于2.5mmoL/l，与化脑相比，结脑患儿脑脊液糖含量出现晚，程度轻，治疗后糖持续降低常提示预后不良。脑脊液氯化物含量常低于110mmoL/L， 若低于100 mmoL/L，是结脑的特征。糖和氯化物同时降低是结脑的典型改变。
脑脊液抗酸酐菌检查及结核菌培养查到结核分枝杆菌仍然是结脑实验诊断的“金标准”。脑脊液的腺苷脱氨酶（ADA）检测对结脑的诊断有着重要意义。应早期进行此项检查。脑脊液的PCR检测具有实用性强、特异性强的优点。国内报告阳性检出率为51％～86.9％，特异性为98％～100％在结脑早期具有重要的诊断价值。色氨酸试验可呈阳性，此试验是诊断结脑的最早的方法之一，简便易行，而且阳性率较高，但是缺乏特异性，可作为诊断结脑的辅助方法。
五、诊断鉴别诊断
根据病史、结核菌素试验、影像学检查、眼底检查、脑脊液化验等综合诊断。
结脑典型病例的诊断并不困难，早期可不典型，易发生误诊。一般来说结脑早期未出现明显中枢神经系统症状，易误诊为非神经系统疾患，如感冒、肺炎、伤寒等。在中晚期已出现明显脑部症状，甚至已做CSF检查后则可误诊为许多其他中枢神经系统疾病。
六、治疗
1.绝对卧床
目的：①防止急性期脑池渗出物沉积颅底，阻碍大脑导水管，致脑脊液循环不畅，造成或加重脑积水。②颅底有视神经交叉在此经过，防止病变沉积或侵犯视神经引起失明。③防止高颅压，造成脑疝。卧床时间一般应视病情轻重控制在1～5个月左右，应在症状、神经系统体征及脑脊液逐渐好转后逐渐抬高枕头、坐起、床边、室内、然后室外自主活动。
2.抗结核药物治疗
早期诊断、早期治疗非常重要。结脑化疗药物剂量一般比肺结核剂量偏大，疗程更长，一般不采用间歇给药。结脑化疗应考虑血－脑脊液屏障及药物的通透性。
因为脑膜发炎时血管通透性增加，此时有助于药物进入脑脊液。一般认为在脑膜无损伤炎症的情况下，INH、PZA、CS、1314Th、1321Th可在脑脊液中达到有效药物浓度，其中INH在投药l小时后即可在脑脊液达峰值。在脑膜发炎时，利福平可透过发炎的脑膜，并于投药3～4小时后达到治疗浓度，而且可以保持浓度水平达12小时，甚至更长，但该药在脑膜炎症消散后是否仍能达到有效治疗浓度尚有异议。以药物通透性及总体有效性及国内供应情况选择结脑系统治疗的药物顺序为：INH、RFP、PZA、SM、AMK、EMB、CPM、PAS、CS。儿童结脑—般首选INH+RFP+PZA，巩固期停用PZA且用EMB替代SM。化疗方案为4HRZS／4HRZE／4HRE，也可根据患者具体情况适当调整，总疗程不少于1年。（1）异烟肼：抗菌能力强，能够杀死细胞内外的结核杆菌，易于通过血脑屏障，且副作用少，为第一首选药物，剂量10～15mg/kg.d，疗程不少于1年。（2）利福平：儿童每日剂量10～15mg/kg.d ，晨起空复顿服，疗程6～9月。（3）吡嗪酰胺：儿童剂量25～30mg/kg.d，疗程3～6月。（4）乙胺丁醇：15～20mg/kg.d，注意观察视神经损害，需定期检查视力和视野。
抗结核药物多对肝功有损害，需定期复查肝功能。
3.糖皮质激素的应用
肾上腺皮质激素具有抗炎性，能改善毛细血管通透性，减少参出，降低颅内压，减轻脑水肿，减轻炎症过程，抑制结缔组织增生。主张治疗结脑时（尤其在急性期）在抗结核药物同时加用激素治疗。
目前临床常用强的松1～1.5mg/kg.d，个别病人可用至2mg/kg.d，足量激素用4～6周后开始减量，总疗程8～12周。个别病人在减量过程中临床症状和脑脊液改变出现反跳，可暂缓减量或将激素加回最低有效剂量，待症状改善，CSF好转后再继续减量，直至最后停用，治疗困难病例总疗程往往超过3个月。急性期可加用氢化可的松5 mg/kg.d或地塞米松静脉滴注1～2周。近年来对重症结脑急性期加用甲基强的松龙5mg/kg.d取得良好效果。
由于糖皮质激素类药物主要在肝脏内代谢而利福平是肝微粒体酶诱导剂，可加速糖皮质激素的代谢，使糖皮质激素的半衰期缩短，加速其代谢清除，因而应用利福平治疗的结脑患儿，根据病情糖皮质激素的剂量可酌情增加。
4.颅内高压的处理
除抗结核药物病因治疗和肾上腺皮质激素的应用外，颅内压增高的处理包括以下综合治疗亦对控制病情起了很大作用。
(1)脱水剂的应用：主要为高渗性脱水剂，有20%甘露醇、30%尿素、速尿、50%甘油或甘油果糖及50%葡萄糖。但目前以20%甘露醇为最有效、应用最广的脱水剂。
(2)减少脑脊液分泌：主要药物为醋氮酰胺（或称乙酰唑胺），为碳酸酐酶抑制剂，可减少脑脊液的分泌。用量为20～40mg/kg.d，疗程1～2月，个别病人可更长。
(3)腰穿放脑脊液降颅压：对持续高颅压应用常规降压药不能缓解者，适当放液可以降低颅内压，引流出含高浓度蛋白质的脑脊液，可缓解头痛、呕吐等症状达36h左右。放出病变的脑脊液而置换温生理盐水，起清洗作用，可继续有效降低脑脊液内的蛋白浓度；同时灌洗的过程可促进脑脊液循环，减轻颅底蛛网膜的粘连。可每周2～3次腰穿缓慢放出适量脑脊液以缓解椎管内压力，必要时可注入等量生理盐水置换。
(4)侧脑室穿刺脑脊液引流术：侧脑室穿刺持续脑脊液外引流用于有脑积水的患者。注意无菌操作及术后护理。待病情稳定、脑压下降、炎症得到控制后则拔除引流管，如脑积水仍不缓解可行脑室－腹腔外引流术。
5.鞘内注射或侧脑室穿刺脑室内注射用药的问题
目前意见仍不一致。鞘内注射所用药物：一般椎管内注入INH0.1g加地塞米松2mg混合鞘内缓慢注入，每周2～3次。病情稳定后，逐渐减少给药次数，直至减完。如CSF蛋白很高，并有新近发生椎管梗阻者，可鞘内同时给予654－Ⅱ每次2.5mg，疗程3个月。注意无菌操作。
6.液体疗法
结脑是一慢性过程，由于长期入量不足，反复呕吐，脑性低钠，降颅压治疗对水盐代谢的影响，往往伴水盐代谢紊乱，对呕吐控制、进食无障碍的患儿，尽量口服补充水盐；对有脱水、呕吐而不能口服的病儿，可考虑静脉给液。按一般补液原则从累积损失、继续丢失及生理消失三方面来考虑液体的性质和量。由于结脑病儿大多数营养不良，而且颅压增高，往往因呕吐合并低氯、低钾、低钠，加之脑性低钠等因素，故在给液体过程中须注意：①液体张力偏高；②液体量偏少；③速度宜慢；④注意氯、钾、钠离子的补入。
7.其他治疗
包括应用脑细胞活化剂、多种维生素、脑血管扩张剂等。高压氧治疗可能对改善症状有帮助。
七、预后
结脑的治疗效果主要取决于抗结核药物治疗的早晚。此外，病儿的发病年龄、治疗时的病期、病型、及是否合并脑积水、初治还是复治、感染的结核菌是敏感菌株或是耐药菌株，以及开始治疗的方法是否正确等，都能影响治疗效果，这些因素和预后密切相关。有脑实质损害者可遗留不同程度的后遗症。
第二节 成人结核性脑膜炎
一、成人结脑发病情况
成人结脑多年来一直以中青年发病为主，但也可见于老年。成人发病亦同于儿童无明确的季节性。成人能很客观地表述结脑早期症状和特点，但尽管如此，仍有许多结脑由于早期症状不典型而被延误诊治，造成病人终身残疾，甚至死亡。另外，由于它所侵犯的解剖位置的重要性，因此此病仍一直被视为重症结核病。北京结核病研究所近15年的临床住院资料显示：成人结脑的每年住院人数无下降趋势，虽然随着近10年来对结核病诊治更深入的研究，结脑病死率得到下降，但住院结脑病人总数仍是居高不下，持续一个缓慢增长的趋势。随着近年来耐药性结核患病率的增多及HIV的流行，如合并结脑，常常是难以治疗，死亡率明显增高。
二、病因
1.结脑的感染途径
(1)结脑是由结核杆菌侵入中枢神经系统引起的炎症，一般继发于身体其他部位的结核病之后，绝大部分原发病灶分布在肺和肺门淋巴结，也可以是泌尿生殖器的结核或淋巴结核等。这些病灶的结核菌一但侵入或破溃入该部位的微血管进入血流引起全身菌血症时，则有机会引起结脑。
(2)急性栗粒型肺结核时，大量结核杆菌可循血行直接感染脑膜，此时的结脑即为全身血行播散性结核的局部表现。
(3)少数病例结核菌可由颅脑或脊椎结核病灶直接蔓延或破入蛛网膜下腔引起结脑。
2.成人结脑的发病因素
结核菌侵入中枢神经系统后并不是每一位患者都会发生结脑，可能有多数患者不发病，仅其中一小部分人发病，即使发病，病情的轻重和病变的性质也可有很大差异。这些都与机体的反应性，细菌数量，毒力强弱以及抵抗力密切相关。当机体抵抗力强、入侵细菌数量少、毒力弱时，可不发病，即使发病，结核病变也多为局限性，形成小结核灶或结核瘤等；但当机体抵抗力降低或入侵细菌量大、毒力强时，若同时伴有过劳、妊娠、系统性红斑狼疮、HIV感染或MDR等，则易诱发结脑。此时发病往往较重，可很快出现昏迷。
近几年来国内外有关耐药菌感染脑膜的病例逐年增加报道，结脑患者应早期尤其化疗开始前积极送检.
