特纳综合征又称先天性卵巢发育不全综合征，其缺少一条性染色体或者X染色体的一部分(包括其短臂的顶端部分)，卵巢被条索状纤维组织所取代，是人类唯一能生存的单体综合征，也是临床上较常见的染色体疾病之一。特纳综合征发病率为活产新生女婴的1/2500 ~ 1/4000。在自发流产胎儿中有18% ~ 20%为患有特纳综合征的胎儿，患有特纳综合征的胎儿99%以上流产。特纳综合征除有生长障碍和生殖系统异常以外，还可有心血管异常、自身免疫性疾病、碳水化合物代谢异常、骨骼系统异常、淋巴性水肿、发育延迟和学习障碍等。2010年美国继续医学教育评审委员会(Accreditation Council for Continuing Medical Education, CME)和美国内分泌协会(The Endocrine Society)共同制定了特纳综合征临床路径，我们通过参与该继续医学教育项目学习并查阅近年来国外相关文献，对特纳综合征的诊疗新进展进行综述。
一、特纳综合征的基因学背景
在正常女童的生长发育早期阶段体细胞中的两个X染色体的其中一条是沉默的，然而，在沉默的这条X染色体上仍然有15% ~ 25%的基因被表达；许多这些所谓假常染色体基因与Y染色体基因具有同源性，聚集在X染色体短臂的顶端。通常在特纳综合征临床工作中，约半数患儿为X单体型(45, X)，20% ~ 30%为嵌合型(45, X/46, XX)；其余为X染色体结构异常。因X染色体数目或结构异常导致SHOX基因、致淋巴发育基因和累及卵巢功能发育不良基因的单倍体缺失。特纳综合征的其他常见临床表现可能由X连锁遗传性疾病、基因组印记以及其他基因的单倍体缺乏所致。
SHOX基因的单倍体缺失。由于软骨细胞SHOX基因(X染色体的矮身材同源盒基因)表达缺失导致矮小，还有许多特殊骨骼畸形与胚胎形成过程中SHOX基因的表达定位有关，其中如招风耳、小下颌、上颚狭小和肘外翻的发生率大于50%，第四掌骨短小、睑下垂和斜视为25% ~ 50%，内眦赘皮、脊柱侧弯、驼背、漏斗胸和扁平足为10% ~ 25%，膝外翻、马德隆畸形和膝关节脱位小于10%。
致淋巴发育基因的单倍体缺失。淋巴管的缺失或发育不良导致淋巴性水肿，以及因颈部结缔组织内液体潴留而形成囊性水样瘤[1]，使颈后发际过低、颈蹼和生后手足淋巴性水肿。因此，在确诊特纳综合征时刻及学龄期的随访中应当关注上述体征。
致卵巢功能发育不良基因的单倍体缺失。除了减数分裂时配对失败之外，X染色体两臂上的多基因单倍体缺失(生殖细胞中的两条X染色体均保持活性)导致了特纳综合征的性腺发育不良。
二、特纳综合征的诊断
除出生时因淋巴性水肿和颈璞的提示而被诊断外，大多数的特纳综合征患者生后数年才被确诊，至成年时方被确诊者占38%[2]。
特纳综合征的诊断需行30个标准细胞的核型分析。Y染色质增加了该综合征性腺胚细胞瘤和生殖细胞瘤风险[3]，其风险随年龄增加[4]，故当诊断明确时，宜进行腹腔镜探查和预防性性腺切除术。
三、特纳综合征临床表现和治疗
1.生长障碍：是所有患者普遍存在的问题，未经治疗者成年平均身高较同龄人矮20 cm。生长落后一般始于宫内，并持续至婴儿和儿童期，在生后早期，特纳综合征女婴常有吸吮力弱、喂养困难和频繁呕吐，这些病情又加剧了生长落后。正常儿童在青春期都有生长加速现象，但特纳综合征女童无青春期生长突增，从而成年身高落后更加明显。
生长激素(GH)治疗是特纳综合征女童的标准治疗方案[5]。GH能加速生长和改善成年终身高，有研究显示GH平均治疗5.7年的身高较对照组增高7.2cm[6]。
如果GH治疗开始年龄早，雌激素治疗起始晚，则可达最佳成年身高[7]。在一组随机对照的特纳综合征女童GH治疗研究中，治疗组年龄9个月至 4(2.0 ± 1.0)岁，治疗2年后平均身高标准差分值(SDS)增加1.1，SDS达到-0.3，平均身高接近正常人群均值[8]，而对照组平均身高较治疗组SDS低1.6。因此，特纳综合征一旦发现生长落后(即在正常生长曲线身高百分位图上呈下降趋势)即需考虑GH治疗[5]。在GH治疗期间，需监测胰岛素样生长因子-1和胰岛素样生长因子结合蛋白-3。
非芳香化蛋白同化类固醇激素(如剂量小于0.05mg/kg·d的氧雄龙)可与GH联合应用增强促生长疗效，通常用于8 ~ 9岁之后及身材极矮的女童。低剂量全身应用雌激素联合GH也可能增加最终成年身高[9]。
2.生殖系统异常：大多数特纳综合征患者有性腺功能不足。特纳综合征的生殖细胞在初始阶段发育正常，但在妊娠15周左右时卵巢中卵母细胞加速丢失，在出生时只留下少数卵泡于纤维条索中。大约1/3的特纳综合征女童有自发青春期，但其中仅50%有月经初潮。特纳综合征女童在确诊时刻、6个月 ~ 3岁和10 ~ 12岁时均应检测血黄体生成素和卵泡刺激素。
特纳综合征女童雌激素替代治疗的目标是使第二性征达同龄正常女童水平，其中包括乳房的大小和形状、具备生殖功能的子宫大小和形状及其他雌激素依赖的发育进程。
全身性给予雌激素是使血液中雌激素达到生理水平的唯一治疗方法。通常使用17-β雌二醇透皮贴剂或凝胶制剂经皮肤吸收；因口服雌二醇大部分需经肝脏的首过代谢(其中大部分被转化为硫酸雌酮)，而炔雌醇(又名乙炔雌二醇)肝脏首过代谢少，故后者作用更强，但美国等一些国家无市售炔雌醇。由怀孕马的尿液中提取的混合雌激素为含雌激素、孕激素和雄激素的多种激素的混合物，目前尚无混合雌激素应用于儿童的循证依据。如果无雌二醇透皮贴剂，应当考虑雌二醇或炔雌醇口服(各种雌激素剂量等效性：100ug雌二醇透皮贴剂=2mg口服雌二醇=20ug炔雌醇=1.25mg孕马尿混合雌激素)。因为避孕药的雌激素/孕激素比例高，故尽可能避免采用口服避孕药进行激素替代治疗。
与透皮贴剂相比，雌激素口服可能有如下缺点：增加绝经后妇女活化蛋白C的抵抗和降低抗凝血酶III的活性，从而增加血栓发生的风险[10]；增加C反应蛋白(一种独立预测心血管事件的急性时相反应蛋白)水平；引发GH抵抗；降低胰岛素样生长因子-1及胰岛素样生长因子结合蛋白-3水平；增加性激素结合球蛋白，导致睾酮利用率降低；增加低密度脂蛋白和高密度脂蛋白颗粒中的甘油三酯水平，故更易导致粥样硬化。而透皮贴剂几乎不影响这些参数。但是，另有报道[11]显示雌激素口服和透皮贴剂对特纳综合征女童蛋白质的转换、脂类分解或脂质氧化均无负面影响；其对胰岛素样生长因子-1、血脂及纤维蛋白原浓度也无明显影响。上述研究均尚未被大样本随机试验证实，且大部分为绝经后妇女，因此，雌激素口服或透皮贴剂对特纳综合征青少年患者的适用性有待进一步证实。
3.心血管异常：在特纳综合征中，约有75%的胎儿和25% ~ 45%的活产女婴患有先天性心脏病。最常见的类型为二叶主动脉瓣(16%)和主动脉缩窄(11%)；也可见结构性缺陷，如部分型肺静脉异位引流和房、室间隔缺损。特纳综合征的中青年死亡率比正常人群增加4 ~ 5倍，其主要是由于先天性心脏病并发症和早产儿冠状动脉疾病所致。
特纳综合征应每5 ~ 10年进行心血管影像学和心电图检查。儿童可行超声心动图，青少年和成人可行心脏核磁共振(MRI)。在宫内已做过影像学检查者生后应复查。MRI可探测到超声心动图探测不到的异常，如主动脉弓细长和部分型肺静脉异位引流等。心电图可见传导或复极化障碍，包括QT间期延长。
在特纳综合征的死因中，循环系统疾病(高血压和主动脉夹层等)占41%[12]。高血压是心血管事件的一个主要危险因素，因此，每次就诊都应测量血压，必要时需动态监测血压。1% ~ 2%的特纳综合征可发生主动脉夹层，其前期病变通常为主动脉根部和/或升主动脉扩张，发生的年龄中位数为35岁[13]，因此推荐每5 ~ 10年影像学检查评估主动脉直径的变化。
4.自身免疫性疾病：发病率居该综合征之首，可能由于X染色体单倍体缺乏所致[14]。特纳综合征易患自身免疫性疾病，如桥本甲状腺炎、腹泻病、炎症性肠病、1型糖尿病、 Grave’s甲亢、溃疡性结肠炎、克罗恩病、幼年特发性关节炎、牛皮癣、斑秃和白癜风。该类患者自身免疫性疾病患病率随年龄增长而增加[15]。
在特纳综合征确诊时刻及自4岁始需检测甲状腺素和促甲状腺素。Mortensen KH[16]研究显示：在患有甲状腺功能减退的特纳综合征中，94％甲状腺过氧化物酶抗体阳性，提示特纳综合征自身免疫反应与甲状腺功能减退之间有一定关系。虽然有研究显示特纳综合征患者及其母亲均存在甲状腺过氧化物酶抗体阳性，另一项研究提出相反的观点，自身免疫性甲状腺功能减退的存在与特纳综合征本身有关，与家族史中存在抗体无关[17]。
特纳综合征乳糜泻的发病率高于正常人群。Mortensen KH等[16]研究显示，在一组自身抗体阳性率为18%的特纳综合征患者中乳糜泻的发生率为5%，但大部分因临床发病隐匿而延误早期诊断。在确诊特纳综合征时需关注血清IgA和人抗组织转谷氨酰胺酶抗体IgA(与乳糜泻的发病有关)，从4岁开始，应每2 ~ 5年检测一次。
5.碳水化合物代谢异常：特纳综合征可出现糖耐量减低或糖尿病，其确切机制不详。特纳综合征患者糖尿病或糖耐量减低早有报道。患有特纳综合征的女孩和成年妇女均有糖耐量减低现象，而且，2型糖尿病的发生率比正常人群高4倍(相对危险度：4.4)。向心性肥胖和喜静好坐都是糖尿病发病的高危因素。特纳综合征极易合并某些特定的自身免疫性疾病，包括与自身免疫性疾病密切相关的1型糖尿病。合并糖尿病可导致特纳综合征死亡率增加，其糖尿病发病时间也比正常人群早。
特纳综合征的胰岛素敏感性问题仍存争议。GH治疗过程中胰岛素水平增高，治疗结束后下降，但并不能降至治疗前水平。胰岛素敏感性的降低常可在GH治疗初期的6 ~ 12个月趋于稳定，但GH诱导的高胰岛素血症和胰岛素抵抗的长期影响仍不清楚[18]。
因此，该综合征需重点关注糖尿病症状和每年的空腹血糖筛查。当怀疑可能为糖尿病时，需行口服葡萄糖耐量试验。
6.骨骼系统异常：骨质疏松是成年特纳综合征患者常见的并发症，可能与青春期发育延迟和雌激素过少有关，该类患者约15岁开始需进行双能X线扫描骨密度。具有自发青春期特纳综合征的青少年女童骨密度在正常范围，然而，在采用了青春期诱导的小年龄特纳综合征患者，虽经恰当的雌激素替代和GH治疗，仍不能达到较理想的骨密度值[19]。
骨折风险性增加是特纳综合征的一个特征，其原因不详。尚未完全清楚特纳综合征是否存在原发骨骼缺陷，也可能是由于SHOX基因单倍体缺陷所致的骨骼生成异常。骨皮质和骨小梁骨密度的异常也易致骨折[20]。此外，缺乏足够的雌激素替代导致了骨小梁骨缺乏，且增加了45岁后脊柱压缩性骨折的风险性。
理想的骨密度是预防骨折的关键。青年期足够的雌激素剂量、理想的钙和维生素D的摄入及规律的体格锻炼，并予以激素替代疗法等，可使绝大多数的特纳综合征妇女保持骨健康[21]。
7.发育延迟和学习障碍：尽管特纳综合征智力整体水平在平均范围，但其在婴儿期时可有发育延迟，常有与非语言性学习障碍相类似的认知、行为和社会心理异常。易有视觉运动技能、视觉空间技能、视觉记忆、操作记忆、视觉注意、工作能力、社会技能和应变能力等障碍。然而该类患者也可有其强项，如死记硬背、语言技能学习、听力处理技能和语言智商常高于操作智商等是其强项。因此在确诊时刻及学龄前期应当关注并检查特纳综合征患者的发育、教育和/或社会心理等。
8.其他：在特纳综合征诊断时还应关注[22]：(1)传导性和感音神经性耳聋，每1 ~ 3年应进行正规听力检查。(2)远视，1 ~ 1.5岁时进行正规眼部检查。(3)斜视，4个月 ~ 5岁时进行正规眼部检查。(4)肾脏和肝脏功能异常，诊断时需行肾脏超声检查，约10岁开始进行尿素、肌酐、肝功能和全血细胞数量检测。(5)髋关节脱位和喂养困难，需关注至婴儿期。(6)中耳炎和青春期延迟，整个儿童期均应关注。(7)脊柱侧弯/后凸，在青少年期应关注。(8)发育不良痣，整个生长过程中应关注。
四、目前存在的争议
许多领域尚存争议， 这些争议包括如何使各种筛查评估得到优化(什么时候开始？应当用哪些试验？筛查相关疾病的间隔多长？)、是否进行新生儿特纳综合征筛查、是否常规检测Y染色质、是否早期被确诊为特纳综合征者应在婴儿期进行发育评估、激素替代疗法最佳方案和哪些心脏异常为辅助妊娠的禁忌症等。
五、展望
特纳综合征的主要展望与生殖问题相关。2%的特纳综合征患者有可能自然怀孕，此种情况原因有二：一种情况是嵌合型特纳综合征，即一部分细胞的染色体数目为正常的23对46条，一部分细胞的染色体仅有45条，少了一条X染色体，而且，正常细胞比例越高，性腺功能不足的表现越轻；另一种情况是染色体数目虽然正常，但染色体结构有异常，然而控制卵巢功能的基因(在Xq13-q26 区域)尚且正常，因此保留了卵巢的功能。用捐献的卵子在试管内授精并胚胎移植已成为该综合征患者的主要生育选择[23]。嵌合型并有正常卵泡刺激素水平的特纳综合征妇女(45, X/46, XX)可能保留了足够的卵巢功能，可尝试传统的辅助生育技术。在取卵时，可做卵巢活检直接评估卵巢核型。成功受孕的关键决定于能否取到来自性腺的正常核型的卵母细胞[24]。为嵌合型特纳综合征青年女性保留生殖能力的具有前途的方法是：将卵巢组织冻存，需要时从卵巢组织中采集未成熟的卵母细胞，体外成熟，并玻璃化保存，以备试管内授精和胚胎移植之用[25]。
此文章已发表于《中国医师进修杂志》, 2013, 36(12): 72-75.
214062 江南大学附属医院，无锡市第四人民医院 儿科
通信作者：徐庄剑，Email: xxx1959xzj@126.com
